1. Лимфома Ходжкина
2. Неходжкинские лимфомы
3. Отдаленные последствия при лимфоме детского и подросткового возраста
4. Список литературы и применяемых сокращений

В США лимфомы занимают 3-е место по распространенности среди онкологических заболеваний детского возраста (<14 лет), ежегодная заболеваемость среди детей 15:1 000 000. Это наиболее распространенная форма рака у подростков, на долю которой приходится >25% новых случаев онкологических заболеваний среди подростков в возрасте 15-19 лет. Два основных типа лимфомы, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома, характеризуются разл. клиническими картинами и лечатся разными методами*.

P.S. * Мнения, высказанные в данной публикации, являются результатом независимых исследований и не обязательно отражают точку зрения или выводы FDA.

а) Лимфома Ходжкина. Лимфома Ходжкина — это злокачественное заболевание, поражающее лимфоретикулярную систему, на долю которого приходится 6% от всех онкологических заболеваний детского возраста. В США лимфома Ходжкина составляет ~5% от всех онкологических заболеваний среди детей в возрасте до 14 лет, а среди подростков (15-19 лет) 15%, т.о., лимфома Ходжкина является наиболее распространенным злокачественным заболеванием в этой возрастной группе.

1. Эпидемиология. Общемировая заболеваемость лимфомы Ходжкина среди населения в год составляет ~2-4:100 000. Для лимфомы Ходжкина характерно бимодальное возрастное распределение с пиками в возрасте 15-35 лет и >50 лет. Лимфома Ходжкина является наиболее распространенным онкологическим заболеванием, наблюдаемым у подростков и молодежи, и 3-м по распространенности онкологическим заболеванием у детей в возрасте до 15 лет. В развивающихся странах ранний пик, как правило, приходится на период до подросткового возраста.

Среди детей младшего возраста чаще заболевают мальчики, но в более старших возрастных группах доля мальчиков снижается. Развитию заболевания могут способствовать инфекционные агенты, такие как ВГЧ 6-го типа, ЦМВ и ВЭБ. Роль ВЭБ подтверждается проспективными серологическими исследованиями. ВЭБ-инфекция повышает риск развития лимфомы Ходжкина в 4 раза, при этом лимфома Ходжкина может развиваться спустя годы после инфицирования ВЭБ. АГн ВЭБ были обнаружены в тканях, пораженных лимфомой Ходжкина, в частности 2-й тип латентных мембранных белков 1 и 2 типов.

Некоторые исследования показали, что повышенное количество копий ДНК ВЭБ, определенное методом ПЦР, указывает на худший прогноз. АГн латентных мембранных белков 1 и 2 ВЭБ были использованы в качестве мишеней при терапии цитотоксическими Т-лимфоцитами у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина.

2. Патогенез. Кл. Рид-Березовского-Штернберга, патогномоничный признак лимфомы Ходжкина, представляют собой крупные кл. (15-45 мкм в диаметре) с множественными или многодольчатыми ядрами. Этот тип кл. считается идентифицирующим признаком лимфомы Ходжкина, хотя похожие кл. наблюдаются и при инфекционном мононуклеозе, неходжкинских лимфомах и др. заболеваниях. Кл. Рид-Березовского-Штернберга имеют клональное происхождение и развиваются из В-кл. зародышевого центра, но обычно в основном теряют экспрессию и функцию генов В-кл. Не было выявлено какой-либо одной простой генетической аберрации, которая приводит к злокачественной трансформации кл. Рид-Березовского-Штернберга; скорее, сообщалось о комбинации соматических мутаций, хромосомной нестабильности и комплексных хромосомных перестройках без какой-либо определенной структуры или частоты.

Такие явления обычно приводят к нарушениям регуляции клеточного цикла, таким как конститутивная активация сигнального пути ядерного фактора — кВ или аномальная регуляция белков семейства Bcl-2. Лимфома Ходжкина характеризуется переменным количеством кл. Рид-Березовского-Штернберга, окруженных воспалительным инфильтратом из лимфоцитов, макрофагов, плазматических кл. и эозинофилов в разл. пропорциях, в зависимости от гист. подтипа лимфомы Ходжкина. Важную роль в развитии и прогрессировании лимфомы Ходжкина играет взаимодействие между кл. Рид-Березовского-Штернберга и этими фоновыми кл. воспалительного инфильтрата, с которыми ассоциируется высвобождение цитокинов. Реактивная инфильтрация эозинофилами и CD68+ макрофагами, а также повышенная концентрация цитокинов, таких как IL-1 и IL-6 и ФНО, связаны с неблагоприятным прогнозом. Др. факторы, связанные с худшим прогнозом, включают позднюю стадию, наличие симптомов группы В, сниженный или медленный ответ на терапию.

Кроме того, наличие CD8+ Т-кл„ окружающих кл. Рид-Березовского-Штернберга, свидетельствует о том, что Т-кл. играют важную роль и способствуют выживанию злокачественных кл., возможно, посредством активации лигандов CD30 и CD40, обнаруженных на кл. Рид-Березовского-Штернберга, а также путей ингибирования иммунных контрольных точек. Др. признаки, с помощью которых отличаются гист. варианты, включают различную степень фиброза и наличие коллагеновых волокон, некроза или злокачественных ретикулярных кл. (рис. 1). Распределение гист. вариантов варьируется в зависимости от возраста.

Пересмотренная классификация ВОЗ лимфоидных новообразований включает в себя 2 модификации старой Rye-классификации. Лимфома Ходжкина, по-видимому, начинает развиваться в лимфоидной ткани и распространяется на прилегающие ЛУ относительно упорядоченным образом (табл. 1). Заболевание распространяется по организму также и гематогенным путем, приводя к поражению печени, селезенки, костей, костного или ГМ, что обычно ассоциируется с системными симптомами.

3. Клинические проявления. У пациентов чаще всего наблюдаются увеличенные безболезненные плотные эластичные шейные или надключичные ЛУ и, как правило, в некоторой степени поражаются ЛУ средостения. Могут наблюдаться клинические признаки гепатоспленомегалии. В зависимости от степени поражения и локализации пораженных ЛУ и экстранодальных очагов у пациентов могут развиваться ОДП (одышка, гипоксия, кашель), выпот в плевральную полость и полость перикарда, дисфункция печени или инфильтрация костного мозга (анемия, нейтропения или тромбоцитопения). К системным проявлениям, классифицируемым как В-симптомы, от которых зависит стадия заболевания, относят лихорадку неясного генеза ТТ >38 °C (100,4 °F), ↓ МТ >10% от общей МТ в течение 6 мес и профузные ночные поты. Несколько реже наблюдаются и не имеют прогностического значения такие симптомы, как зуд, сонливость, снижение аппетита или боль. У пациентов также наблюдается недостаточность иммунной системы, которая часто сохраняется во время и после терапии.

4. Диагностика. Любому пациенту с персистирующей лимфаденопатией неясного генеза, не связанной с воспалительным или инфекционным процессом, показана РОГК для выявления объемного образования в средостении перед проведением биопсии ЛУ (рис. 2). Тотальная эксцизионная биопсия предпочтительнее пункционной биопсии, поскольку позволяет получить достаточное количество ткани как для исследования методом световой микроскопии, так и для соответствующих иммуногистохимических и молекулярных исследований. После постановки диагноза лимфомы Ходжкина следует определить степень распространения заболевания (стадию), чтобы подобрать наиболее эффективный метод лечения (табл. 2). Обследование включает в себя изучение анамнеза, физикальное обследование и визуализацию, включая РОГК, КТ шеи, ГК, БП и таза, а также ПЭТ (рис. 3).

Лабораторные исследования должны включать ОАК для выявления аномалий, которые могут свидетельствовать о поражении костного мозга; СОЭ; содержание ферритина в сыворотке крови, которое имеет некоторое прогностическое значение и, если результаты этого анализа при постановке диагноза аномальны, то они служат исходным уровнем для оценки эффективности лечения. РОГК имеет важное значение для определения размеров объемного образования в средостении в сравнении с максимальным диаметром ГК (см. рис. 2). Такая оценка позволяет определить, насколько обширным является поражение ЛУ и, т.о., является прогностически значимой. КТ ГК позволяет более четко определить размер образования в средостении при его наличии, а также выявить поражение бронхопульмональных ЛУ и паренхимы легкого, которые м.б. не видны на РОГК (см. рис. 3). Должны быть проведены аспирация и биопсия костного мозга, чтобы исключить поздние стадии заболевания. Остеосцинтиграфия показана пациентам с болью в костях и/или ↑ уровнем ЩФ.

ПЭТ-визуализация с использованием флудезоксиглюкозы [18F] (Фтордезоксиглюкозы, 18F) обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционным сканированием с галлием: более высокое разрешение, лучшая дозиметрия, меньшая активность кишечника и возможность количественной оценки заболевания.

ПЭТ-сканирование при лимфоме Ходжкина имеет важное значение в качестве прогностического инструмента, позволяя снизить интенсивность терапии у пациентов с хорошим прогнозом и выявить пациентов с риском рецидива.

Классификация, используемая в настоящее время для стадирования лимфомы Ходжкина, была первоначально принята на конференции в Анн-Арбор в 1971 г. и была пересмотрена в 1989 г. Классификация Лугано была разработана в 2014 г. и включает стандартизированные критерии для определения стадии и ответа на лечение для флудезоксиглюкозы [18F] (Фтордезоксиглюкозы, 18F) — ПЭТ позитивных лимфом (см. табл. 2). Лимфому Ходжкина можно разделить на подгруппы А или В: А обозначает бессимптомное течение, а В обозначает наличие любых В-симптомов. Поражение экстралимфатических органов, возникающее в результате прямого распространения с пораженного ЛУ, относится к категории Е. Полный ответ на лечение при лимфоме Ходжкина определяется как полное отсутствие признаков заболевания при клиническом обследовании и визуализационных исследованиях или по крайней мере уменьшение опухоли на 70-80% и изменение исходных ПЭТ-позитивных результатов на ПЭТ-негативные, отражающее только остаточный фиброз, который является обычным явлением.

5. Лечение. Комбинированная терапия ЛС с разл. механизмами действия, благодаря которым токсические эффекты ЛП не перекрываются, позволяет вводить каждому пациенту полные дозы. XT и лучевая терапия являются эффективными методами лечения лимфомы Ходжкина. Терапия детей с лимфомой Ходжкина является риск-адаптированной и включает комбинированную XT в сочетании с низкодозированным облучением вовлеченных зон, или без него, в зависимости от ответа на лечение. Тактика лечения в значительной степени зависит от стадии заболевания, наличия или отсутствия В-симптомов и наличия массивной опухоли. Важным этапом в лечении стала разработка эффективной мультиагентной комбинированной XT и иммунотерапии, в результате чего процент пациентов с полным ответом достиг 70-80%, а частота выздоровления пациентов с продвинутыми стадиями заболевания составила 40-50%.

Однако при таком режиме терапии все-таки развивались значительные острые и отсроченные токсические осложнения. Стремление уменьшить побочные эффекты и уменьшить число осложнений привело к попыткам снизить интенсивность XT, а также уменьшить дозу и объем облучения. Комбинированная XT снизила риск развития вторичных опухолей. Кроме того, современные возможности лучевой терапии позволяют применять меньшие дозы общего облучения, а также уменьшать поля облучения до облучения только области поражения или даже до облучения только пораженного ЛУ. В настоящее время в рамках исследований Группы детской онкологии изучается возможность полного исключения лучевой терапии у пациентов с очень хорошим быстрым ранним ответом на предлучевую индукционную XT.

Для лечения детей и подростков с лимфомой Ходжкина используются такие химиотерапевтические ЛП, как циклофосфамид, прокарбазин, винкристин или винбластин, преднизон или дексаметазон, доксорубицин, блеомицин, дакарбазин, этопозид, метотрексат и цитозин арабинозид. В основе комбинированных режимов XT, используемых в настоящее время, лежит схема СОРР [циклофосфамид + винкристин («Онковин») + прокарбазин + преднизон] или ABVD [доксорубицин (адриамицин) + блеомицин + винбластин + дакарбазин] с добавлением [преднизона + циклофосфамида + этопозида] (ABVE-PC и ВЕАСОРР) или BAVD [(брентуксимаб ведотин + доксорубицин (адриамицин) + винкристин + дакарбазин] в разл. комбинациях для пациентов из групп среднего и высокого риска (табл. 3).

Согласно КР РФ, для лечения детей и подростков с лимфомой Ходжкина применяются следующие схемы XT: ОЕРА [винкристин (Онковин) + этопозид + доксорубицин (адриамицин) + преднизолон)] и COPDAC [циклофосфамид (Циклофосфан) + винкристин (Онковин) + преднизолон + дакарбазин]. Число курсов зависит от стадии заболевания*. Риск-адаптированные протоколы лечения основаны как на критериях стадирования опухоли, так и на скорости получения ответа на начальную XT. Целью современных режимов лечения является снижение общей дозы ЛП, уменьшение длительности лечения и, по возможности, исключение лучевой терапии.

P.S. * Клинические рекомендации РФ «Лимфома Ходжкина» 2020.

В настоящее время проходят исследования ЛП, блокирующих сигнальный путь NF-kB, или ЛП на основе моноклональных АТл, нацеленных на опухолевые кл. Рид-Березовского-Штернберга, а также на доброкачественные реактивные кл., которые их окружают. Текущие клинические исследования ЛП на основе анти-CD20 АТл (ритуксимаб) показывают обнадеживающие результаты, особенно при лечении нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, при рецидиве которой общая частота ответа на ритуксимаб в рамках клинических испытаний составила 94%. Кроме того, используются анти-CD30 агенты, нацеленные на сами кл. Рид-Березовского-Штернберга, которые экспрессируют CD30 в большом количестве. Брентуксимаб ведотин — это конъюгат моноклонального АТл и противоопухолевого агента, одобренный FDA для лечения лимфомы Ходжкина. Он состоит из химерного анти-CD30 АТл в комбинации с антимитотическим агентом монометил ауристатином Е. Этот ЛП показывает высокую эффективность в качестве монотерапии при рефрактерной форме лимфомы Ходжкина и в настоящее время проходит исследования в качестве компонента терапии первой линии в сочетании с XT для пациентов с впервые диагностированным заболеванием.

Брентуксимаб ведотин и ритуксимаб использовались в сочетании с комбинированной XT по отдельности или вместе у вновь выявленных пациентов, что позволило исключить токсичные алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы, блеомицин и облучение из схемы лечения этих пациентов.

Для пациентов с распространенной формой лимфомы Ходжкина цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к ВЭБ, также м.б. получены из аллогенного донорского материала (рис. 4). В клинических испытаниях эти кл. показывают перспективные результаты, демонстрируя повышенную противовирусную активность и стабилизируя заболевание. ВЭБ-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в настоящее время проходят клинические испытания. Эти ВЭБ-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты с улучшенными свойствами разработаны т.о., чтобы быть специфичными к латентным молекулам мембранных белков 1 и 2, и м.б. получены от совместимых (для реципиентов трансплантата костного мозга) или даже не полностью совместимых доноров (для пациентов с рефрактерной формой заболевания). Такие терапевтические подходы являются многообещающим направлением в области адоптивной клеточной иммунологии опухолей, хотя еще предстоит определить, будут ли цитотоксические Т-лимфоциты обладать более высокой цитотоксичностью, способной преодолевать ингибирующие сигналы.

6. Рецидив. Большинство рецидивов происходит в течение первых 3 лет после постановки диагноза, но имеются сообщения о рецидивах и через 10 лет. При данном заболевании нельзя дать точный прогноз в отношении рецидива. Неблагоприятные прогностические признаки включают объем опухоли, стадию заболевания на момент постановки диагноза, наличие экстралимфатических поражений и наличие В-симптомов. Пациенты с начальным ответом на лечение, но прогрессированием заболевания или развитием рецидива в течение 12 мес с момента постановки диагноза, являются кандидатами на миелоаблативную XT и трансплантацию аутологичных стволовых кл. с лучевой терапией или без нее. Ретроспективные исследования показывают значительное снижение частоты рецидивов у пациентов с лимфомой Ходжкина после аллогенной трансплантации стволовых кл. по сравнению с аутологичной (18% по сравнению с 41%).

Хотя в рамках более ранних исследований не наблюдалось улучшения общей выживаемости из-за высокой смертности, связанной с трансплантацией, режимы кондиционирования пониженной интенсивности или немиелоаблативные режимы эффективно снижают частоту осложнений и смертность, связанные с миелоаблативной аллогенной трансплантацией стволовых кл., при этом все еще достигая выраженной реакции «трансплантат против лимфомы Ходжкина». Для терапии менее поддающихся лечению рефрактерных форм заболевания проводятся исследования радиоиммунотерапевтических ЛП, таких как ибритумомаб тиуксетан («Зевалин») и бексар, часто в комбинации с методами трансплантации стволовых кл. оба ЛП являются моноклональными анти-CD20 АТл, непосредственно связанными с радиоактивным изотопом. Клинические испытания показали, что каждый из этих ЛП более эффективен, чем ритуксимаб при лечении пациентов с неходжкинской лимфомой, кроме того, данные ЛП представляют интерес для применения в субпопуляции CD20 пациентов с лимфомой Ходжкина. Опухоли способны уклоняться от механизмов иммунной системы хозяина, используя контрольные точки иммунного ответа, такие как цитотоксические Т-лимфоциты — ассоциированный белок 4 и белок запрограммированной клеточной смерти 1.

Белок запрограммированной клеточной смерти 1 — это отрицательный ко-стимулирующий рецептор с повышенной экспрессией на Т-кл.

Белок запрограммированной клеточной смерти 1 играет важнейшую роль в подавлении активации Т-кл., а связывание лиганда PD-L1 приводит к «истощению Т-кл.». Блокада этого пути делает ранее энергичные Т-кл. чувствительными к АГн. Доказано, что противоопухолевый иммунный ответ м.б. улучшен блокированием этих белков с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек в микроокружении опухоли. Клинические исследования I фазы ЛП ниволумаба и пембролизумаба, моноклональных АТл, направленных против белка, запрограммированного клеточной смертью 1, показали большие перспективы в лечении пациентов с рефрактерной формой заболевания. Клинические испытания II фазы показывают, что комбинация иммунотерапевтических ЛП, таких как ритуксимаб или брентуксимаб ведотин, с блокадой иммунных контрольных точек, белка запрограммированной клеточной смерти 1, обладает высокой эффективностью при лечении рецидивирующих лимфом и хорошо переносится пациентами без нежелательных явлений, связанных с лечением. Успешное применение ЛП, блокирующих белок запрограммированной клеточной смерти 1 у пациентов с рецидивом или с рефрактерной формой заболевания, по отдельности или в комбинации с др.

ЛП, позволяет предположить, что блокада белка запрограммированной клеточной смерти 1 может применяться в качестве терапии первой линии, и в настоящее время идет подготовка к проведению таких исследований.

8. Прогноз. Современные схемы лечения пациентов с благоприятными прогностическими факторами и ранней стадией заболевания характеризуются бессобытийной выживаемостью 85-90%, при этом 5-летняя общая выживаемость составляет >95%. Пациенты с продвинутыми стадиями заболевания имеют несколько более низкие показатели бессобытийной выживаемости (80-85%) и общей выживаемости (90%) соответственно, хотя общая выживаемость приближается к 100% при проведении дозоинтенсивной XT (табл. 4). Прогноз исхода рецидива зависит от того, сколько прошло времени после завершения лече-ния и до развития рецидива, места рецидива (узловое или экстранодальное поражение) и наличия при рецидиве В-симптомов. Пациенты, у которых рецидивы заболевания развиваются позднее 12 мес после XT или комбинированной терапии, имеют наилучший прогноз, и их рецидивы обычно реагируют на дополнительную стандартную терапию, что приводит к длительной выживаемости 60-70%.

Длительная выживаемость после миелоаблативной аутологичной трансплантации стволовых кл. у пациентов с рефрактерной формой заболевания или рецидивом, развившимся в течение 12 мес после терапии, составляет всего 40-50%. Аллогенная трансплантация стволовых кл. показала обнадеживающие результаты у пациентов с неблагоприятными факторами при возникновении рецидива или прогрессирования заболевания.

б) Неходжкинские лимфомы. Stanton С. Goldman, Jessica Hochberg. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют 60% от всех лимфом у детей и занимают 2-е место по распространенности среди ЗНО в возрастной группе от 15 до 35 лет. В США ежегодная заболеваемость НХЛ детского возраста составляет 750-800 случаев в год. В отличие от НХЛ взрослых, преимущественно индолентных, НХЛ детского возраста обычно высокой степени злокачественности. Хотя >70% пациентов имеют распространенную форму заболевания, в настоящее время прогноз значительно улучшился: выживаемость составляет 90-95% при локализованной форме заболевания и 80-95% при распространенной форме заболевания.

1. Эпидемиология. Хотя у большинства детей и подростков НХЛ развивается как новая болезнь, небольшое число пациентов имеют НХЛ вторичной специфической этиологии, включая наследственные или приобретенные иммунодефициты (напр., тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта-Олдрича), ассоциированные с вирусом ЗНО (напр., ВИЧ, ВЭБ) и как часть генетических синдромов (напр., атаксия-телеангиэктазия, синдром Блума). Однако у большинства детей с НХЛ в Северной Америке и Европе очевидной генетической или экологической этиологии не выявлено.

2. Патогенез. Тремя наиболее распространенными подтипами НХЛ детского и подросткового возраста, для которых требуются разл. подходы к лечению, являются лимфобластная лимфома, лимфома из зрелых В-кл. и анапластическая крупноклеточная лимфома (рис. 5 и 6). Лимфобластная лимфома развивается из предшественников Т-лимфоцитов и реже из предшественников В-лимфоцитов, причем биология и подходы к лечению сходны с острым лимфобластным лейкозом. Лимфомы из зрелых В-кл. подразделяются на 2 основных подтипа: лимфому Беркитта и диффузную В-крупноклеточную лимфому. Диффузная В-крупноклеточная лимфома в свою очередь делится на несколько подтипов: лимфома из герминального центра В-подобных кл. с благоприятным прогнозом, которая составляет подавляющее большинство случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы детского возраста, и подтипы с более неблагоприятным прогнозом, включая лимфому из активированных В-кл. и первичную медиастинальную В-клеточную лимфому. Представляется весьма интересным то, что первичная медиастинальная В-клеточная лимфома имеет молекулярные черты, более близкие к лимфоме Ходжкина, чем к диффузной В-крупноклеточной лимфоме из кл. герминального центра.

В большинстве случаев анапластическая крупноклеточная лимфома развивается из зрелых Т-кл., в меньшем количестве случаев — из 0-кл. и В-кл. Поверхностные маркеры кл. могут помочь в дифференцировке подтипов НХЛ, а также м.б. использованы для специфического таргетного лечения с использованием АТл. Лимфома Беркитта и диффузная В-крупноклеточная лимфома экспрессируют зрелые В-клеточные АГн CD20 (мишень ритуксимаба) и CD22, в то время как анапластическая крупноклеточная лимфома экспрессирует АГн CD30 (мишень конъюгата моноклонального АТл брентуксимаба ведотина). Некоторые патологические подтипы имеют специфические цитогенетические аберрации. Дети с лимфомой Беркитта часто имеют драйвер-мутации, затрагивающие ген с-MYC, который приближается к регуляторной зоне генов одной из цепи Ig благодаря транслокациям t(8;14) (90%) или, реже, t(2;8) или t(8;22) (10%). Дети с лимфомой Беркитта, имеющие и другие хромосомные аберрации, такие как делеция 13q или сложный кариотип, имеют более неблагоприятный прогноз.

В отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы взрослых, дисрегуляция с-MYC с транслокацией t(8;14) наблюдается у более высокого процента пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой детского возраста (30%), кроме того, у большого количества педиатрических пациентов наблюдается сложный (80%) и анеуплоидный (80%) кариотип.

Пациенты обычно имеют драйверную транслокацию t(2;5) (90%), которая приводит к образованию гибридного гена, кодирующего конститутивно активную тирозинкиназу — нуклеофосмин-анапластическую лимфомную киназу, и м.б. мишенью для перорального ЛП кризотиниба. При Т-клеточной лимфобластной лимфоме наблюдаются многие из тех же цитогенетических аномалий, что и при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе, включая перестройки с точечными разрывами в локусе 14q11.2, затрагивающие Т-клеточный рецептор и множество др. перестроенных генов. Недавнее исследование группы Берлин-Франкфурт-Мюнстер показало, что потеря гетерозиготности на хромосоме 6q характерна для пациентов с Т-лимфобластной лимфомой из подгруппы высокого риска.

Геномные исследования позволили лучше понять патогенез НХЛ, а также выявить потенциальные мишени для воздействия новых методов лечения. Профилирование экспрессии генов у пациентов с Т-клеточной лимфобластной лимфомой и Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом предполагает активацию онкогенных факторов транскрипции в результате перестройки аберрантных генов Т-клеточных рецепторов. Одним из наиболее часто активируемых сигнальных путей является NOTCH1; этот путь может поддаваться терапевтическому таргетированию ингибиторами γ-секретазы. Широкомасштабные геномные исследования «Лимфома Беркитта» и «Диффузная В-крупноклеточная лимфома» выявили уникальные сигнатуры экспрессии генов, благодаря которым эти два подтипа новообразований из зрелых В-кл. м.б. дифференцированы. Кроме того, секвенирование нового поколения генома пациентов с лимфомой Беркитта выявило генетические повреждения в TCF3 и ID3, которые приводят к активации киназного пути AKT/PI3. Др. генетические повреждения, которые были описаны в связи с лимфомой Беркитта, включают потерю функции генов ремоделирования хроматина ARID1A и SMARCA4. Важно отметить, что многие из этих альтераций м.б. потенциальными мишенями для ЛП, находящихся в стадии разработки.

3. Клинические проявления. Клиническая картина НХЛ детского и подросткового возраста варьируется в первую очередь в зависимости от ее гист. варианта, а также от локализации новообразования. На сегодняшний день для стадирования НХЛ используется обновленная Международная система стадирования неходжкинской лимфомы детского возраста (IPNHLSS; англ. International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System), которая соответствует современным возможностям диагностики заболевания на более ранних стадиях его развития. Напр., более старая система стадирования (классификация Сент-Джуд/Мерфи*) не учитывала методов молекулярного анализа или проточной цитометрии костного мозга, что теперь отражено в новой системе (табл. 5). Затем пациенты классифицируются на основе категорий риска в соответствии с критериями исследований кооперативных международных детских групп. Примерно у 70% пациентов с НХЛ наблюдается распространенное заболевание (III или IV стадия), включая экстранодальное поражение с вовлечением костного мозга и ЦНС. Могут наблюдаться В-симптомы: лихорадка, ↓ МТ и ночные поты, особенно при анапластической крупноклеточной лимфоме, но, в отличие от лимфомы Ходжкина, эти признаки не являются прогностическими.

P.S. * Для определения стадии НХЛ у детей обычно используется модифицированная шкала, разработанная Мерфи (больница Сент-Джуд, США).

Первичная локализация опухоли и характер метастазирования варьируют в зависимости от гист. варианта. Клиническим проявлением лимфобластной лимфомы обычно является опухолевая масса в средостении, кроме того, лимфобластная лимфома предрасположена к распространению в костный мозг, ЦНС и яички у мальчиков. Лимфома Беркитта обычно проявляется в виде диффузного лейкоза или объемного образования в БП (спорадическая форма) или в области головы и шеи (эндемическая форма) и может метастазировать в костный мозг или ЦНС. Диффузная В-крупноклеточная лимфома обычно проявляется в виде первичной опухоли БП или средостения и в редких случаях распространяется в костный мозг или ЦНС. Анапластическая крупноклеточная лимфома проявляется либо в виде первичного поражения кожи (10%), либо как системное заболевание (90%) с распространением в печень, селезенку, легкие или средостение. Поражение костного мозга или ЦНС при анапластической крупноклеточной лимфоме встречается редко.

В зависимости от локализации опухоли наблюдаются следующие специфические проявления НХЛ: безболезненное, быстрое увеличение ЛУ; кашель или одышка с болью в ГК; верхний медиастинальный синдром (синдром ВПВ); асцит, вздутие живота или кишечная непроходимость с наличием объемного образования в БП; заложенность носа, боль в ушах, потеря слуха или увеличение миндалин с поражением кольца Вальдейера; а также локализованная боль в костях. НХЛ может представлять собой угрожающее жизни неотложное онкологическое состояние. Крайне важно своевременно диагностировать НХЛ, поскольку пациенты с этим заболеванием нуждаются в интенсивной сопроводительной терапии и, в некоторых случаях, в альтернативном лечении.

Верхний медиастинальный синдром (синдром ВПВ) может возникнуть в результате образования большой опухолевой массы в средостении, вызывающей обструкцию кровотока или ДП. Опухоли спинного мозга могут вызывать сдавление спинного мозга и острые параплегии, требующие экстренной лучевой терапии. Синдром лизиса опухоли может возникать из-за быстрой гибели кл., что особенно часто наблюдается при лимфоме Беркитта. Синдром лизиса опухоли может привести к серьезным метаболическим нарушениям, включая гиперурикемию, гиперфосфатемию, гиперкалиемию и гипокальциемию. Без проведения интенсивной терапии такие нарушения могут в скором времени привести к ОПН/отказу почек, а также к нарушению сердечной деятельности.

4. Результаты лабораторных исследований. В качестве первоначальной диагностики рекомендуемые лабораторные и рентгенологические исследования включают в себя: ОАК; определение уровней электролитов, ЛДГ, мочевой кислоты, кальция, фосфора, АМК, креатинина, билирубина, АЛТ и ACT; аспирацию и биопсию костного мозга; люмбальную пункцию с цитологией СМЖ и подсчетом кл. и белка; РОГК и УЗИ ОБП.

Стадирование проводится на основе более детальной анат. визуализации, причем КТ для визуализации области шеи, ГК, БП и таза, как и МРТ, являются предпочтительными методами при подозрении на поражение ГМ и спинного мозга (рис. 7). ПЭТ-сканирование, обычно с использованием радиоактивной флудезоксиглюкозы [18F] (Фтордезоксиглюкозы, 18F) для функциональной визуализации, является более чувствительным методом и применяется вместо метода таллиевой визуализации. Этот метод также хорошо подходит для оценки ответа на терапию. Опухолевая ткань (т.е. биопсия, костный мозг, спинномозговая жидкость, плевральная/асцитическая жидкость) должна быть исследована с помощью метода проточной цитометрии для определения иммунофенотипа (Т, В или 0) и цитогенетики (кариотипа). Дополнительные тесты могут включать FISH или количественную ПЦР с обратной транскрипцией для определения специфических генетических транслокаций, исследования перестройки генов Т- и В-кл. и молекулярное профилирование с помощью олигонуклеотидного микрочипа или секвенирования следующего поколения.

5. Лечение. Основным методом лечения НХЛ детского и подросткового возраста является мультиагентная системная XT и/или иммунотерапия с интратекальной XT (см. табл. 4). Была разработана международная педиатрическая классификация ответа опухоли при НХЛ* (табл. 6). Хирургия используется в основном для диагностики. Лучевая терапия применяется только в особых случаях, таких как поражение ЦНС при лимфобластной лимфоме или при наличии острого верхнего медиастинального синдрома (синдрома ВПВ) или параплегии. Первично диагностированные пациенты, особенно с лимфомой Беркитта или лимфобластной лимфомой, входят в группу высокого риска развития синдрома лизиса опухоли. Такие пациенты нуждаются в интенсивной гидратации, частом контроле электролитов и либо ингибиторе ксантиноксидазы (напр., аллопуринол, внутрь 10 мг/кг/сут 2 р/сут) либо в рекомбинантной уратоксидазе** (напр., расбуриказа, в/в 0,2 мг/кг/сут 1 р/сут — 5 дней). Рекомбинантная ур.атрксидаза предпочтительна для пациентов с высоким риском развития лизиса опухоли, но противопоказана пациентам с дефицитом Г-6-ФД в анамнезе.

P.S. * International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Response Criteria.

P.S. ** ЛП не зарегистрирован в РФ.

1) Лимфома Беркитта и диффузная В-крупноклеточная лимфома. Лимфома Беркитта и диффузная В-крупноклеточная лимфома детского возраста (за исключением первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы) лечатся по одним и тем же схемам иммунной XT, предназначенным для лечения НХЛ из зрелых В-кл., разработанным с учетом стадии заболевания и стратифицированным по группам риска. Мультиагентная XT пациентов с локализованной формой заболевания проводится в течение 6 нед, и в этом случае прогноз отличный. В международном исследовании FAB/злокачественная лимфома Беркитта 96 (Франко-американо-британская группа, лимфома из зрелых В-кл.) пациенты с локализованной, полностью резецированной опухолью получали 2 курса COPAD [циклофосфамид + винкристин + преднизон + доксорубицин], в результате чего 4-летняя общая выживаемость составила 99%. Распространенные стадии обычно лечат в течение 4-6 мес по схемам мультиагентной химиоиммунной терапии, таким как терапия по протоколу FAB/злокачественная лимфома Беркитта 96 или терапия по протоколу NHL-BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер) 95 с добавлением ритуксимаба, при этом общая выживаемость ~79-90%.

К лечению пациентов с первичной медиастинальной В-клеточной лимфомой, вероятно, требуется другой подход. Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома — это гист. вариант, который составляет 2% от общего числа НХЛ из зрелых В-кл.

Педиатрические пациенты с первичной медиастинальной В-клеточной лимфомой имели худший исход при лечении по стандартным протоколам для НХЛ из зрелых В-кл. (бессобытийная выживаемость составила всего 66%). Для этой группы пациентов полезными могут оказаться альтернативные стратегии лечения, включая длительную инфузионную XT, ритуксимаб и Т-кл. с химерными АГн-рецепторами, экспрессирующие анти-CD 19 моноклональные АТл.

Ритуксимаб — это моноклональное АТл, направленное на CD20, которое в сочетании со стандартной XT улучшает исход у взрослых пациентов с агрессивной формой В-клеточной НХЛ (обычно диффузная В-крупноклеточная лимфома). Исследование ритуксимаба, проведенное у детей с впервые диагностированными лимфомой Беркитта и диффузной В-крупноклеточной лимфомой, продемонстрировало его активность в качестве монотерапии, при этом частота «+» ответа составила 41%. Кроме того, в исследовании, проведенном группой детской онкологии, изучались безопасность и фармакокинетика ритуксимаба при его добавлении к стандартной XT для лечения пациентов из группы среднего риска. Ритуксимаб был признан безопасным, а выживаемость в этой когорте оказалась лучшей по состоянию на текущий момент β-летняя общая выживаемость составила 95%).

В аналогичной когорте ЦНС-позитивных пациентов после добавления ритуксимаба к основной XT бессобытийная выживаемость составила 93%. Международное РКИ ритуксимаба, добавленного к стандартной мультиагентной XT у педиатрических пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, было прекращено на раннем этапе после того, как в группе, получавшей ритуксимаб, наблюдалось очевидное улучшение показателей бессобытийной выживаемости и, т.о., ритуксимаб в настоящее время является стандартом лечения детей и подростков с распространенными стадиями лимфомы из зрелых В-кл.

2) Лимфобластная лимфома. При локализованной или распространенной форме лимфобластной лимфомы необходимо лечение в течение 12-24 мес, включая XT, интратекальную терапию и краниальное облучение при ЦНС-позитивных лимфомах. Наилучшие результаты при распространенной форме лимфобластной лимфомы были получены с применением терапевтических подходов, используемых при остром лейкозе детского возраста, включая фазы индукции, консолидации, промежуточной поддержки и реиндукции (только при распространенной форме заболевания), а также фазу поддерживающей терапии меркаптопурином и метотрексатом в течение года. Исход заболевания при развитии рецидива неблагоприятный (общая выживаемость составляет 10%), необходимо применение новых методов лечения. Завершено исследование неларабина — аналога пурина со значительной Т-клеточной токсичностью в рамках первичной терапии Т-клеточной лимфобластной лимфомы, но результаты еще не получены. В рамках недавнего рандомизированного исследования к длительной XT при распространенной Т-клеточной лимфобластной лимфоме был добавлен бортезомиб — пероральный ингибитор протеасом.

3) Анапластическая крупноклеточная лимфома. Для пациентов с локализованной формой заболевания достаточно только хирургической резекции опухоли. Однако у большинства пациентов наблюдается распространенная форма, которая требует мультиагентной XT. Согласно результатам исследований, при разл. схемах XT наблюдаются аналогичные исходы, а выживаемость составляет 70-79%. Профилактика поражения ЦНС включает интратекальную XT, хотя она м.б. заменена применением высоких доз метотрексата.

Применение двух новых ЛП направленного действия для лечения анапластической крупноклеточной лимфомы показало многообещающие результаты во время клинических исследований ранних фаз. Брентуксимаб ведотин, конъюгат CD30-направленное АТл-ЛС, и кризотиниб, ингибитор киназы анапластической лимфомы, показали высокую активность и минимальную токсичность при лечении пациентов с рецидивирующей формой анапластической крупноклеточной лимфомы. Учитывая высокую эффективность и низкий спектр токсичности, возможно, удастся использовать эти ЛП для лечения вновь диагностированных пациентов, чтобы избежать зависимости от традиционной ХТ и ее токсичности. Группа детской онкологии в настоящее время изучает применение каждого из этих ЛП в сочетании с ХТ для лечения детей с впервые диагностированной формой анапластической крупноклеточной лимфомы.

4) Рецидив неходжкинских лимфом. Пациенты с НХЛ, у которых развивается прогрессирующая или рецидивирующая форма заболевания, нуждаются в реиндукционной ХТ, кроме того, им может потребоваться либо аллогенная, либо аутологичная трансплантация стволовых клеток. Исключением является анапластическая крупноклеточная лимфома, при которой длительное применение винбластина оказалось эффективным при лечении некоторых пациентов. Конкретная схема реиндукционной терапии или тип трансплантации зависят от гист. варианта, предшествующей терапии, локализации рецидива и наличия донора стволовых клеток. В настоящее время исследуется ряд новых подходов к реиндукционной терапии, включая обинутузумаб, АТл к CD20 типа II, как в монотерапии, так и в комбинации с ХТ, ибрутиниб, ингибитор тирозин-киназы Брутона, как в монотерапии, так и в комбинации с ХТ, и иделалисиб, ингибитор дельта-Р13К, как в монотерапии, так и в комбинации с ХТ.

Хотя в настоящий момент не проводится РКП, изучающих аутологичную и аллогенную трансплантацию стволовых клеток при рецидиве НХЛ, данные ретроспективных исследований показывают, что результаты аналогичны, за исключением лимфобластной лимфомы и анапластической крупноклеточной лимфомы, при которых аллогенная трансплантация стволовых кл. более эффективна, возможно, из-за реакции «трансплантат против лимфомы».

Поскольку рецидив НХЛ может с трудом поддаваться лечению, были предприняты усилия по выявлению пациентов с более высоким риском рецидива, чтобы адаптировать начальную терапию. Показатели уровня минимальной остаточной болезни могут служить прогностическим маркером и способствовать стратификации риска. Минимальная остаточная болезнь является прогностическим маркером при анапластической крупноклеточной лимфоме и лимфобластной лимфоме. Также имеются данные о том, что при анапластической крупноклеточной лимфоме гуморальный иммунный ответ на киназу анапластической лимфомы м.б. использован для прогнозирования исхода, причем более благоприятный исход наблюдается у пациентов, у которых титр АТл к киназе анапластической лимфомы повышен. Представляется целесообразным определение уровня минимальной остаточной болезни при В-клеточной НХЛ промежуточного риска, и в настоящее время этот подход оценивается в рамках международного исследования.

6. Осложнения. Пациенты, получающие мультиагентную ХТ при распространенной форме заболевания, подвергаются высокому риску развития тяжелых мукозитов, инфекций, цитопений, требующих гемотрансфузии эритроцитов и тромбоцитов, а также риску развития электролитных нарушений и нутриционной недостаточности. Отдаленные осложнения включают риск развития отставания в росте, кардиотоксичности, гонадотоксичности и бесплодия, а также вторичных ЗНО.

7. Прогноз. В большинстве случаев прогноз при НХЛ детского и подросткового возраста достаточно благоприятный (см. табл. 4). Выживаемость пациентов с локализованной формой заболевания 90-100%, а пациентов с распространенной формой — 80-95%. Поскольку исходы для педиатрических пациентов с НХЛ существенно улучшились, в настоящее время акцент сместился на минимизацию поздних осложнений печения. Желательно применять новые таргетные ЛП, поскольку они могут улучшить исход и снизить зависимость пациента от токсичной традиционной ХТ. В рамках продолжающегося многоцентрового исследования изучается снижение дозы антрациклина для уменьшения непосредственных (мукозит) и отдаленных (со стороны сердца) осложнений, вызываемых терапией, с помощью включения иммунотерапии в схему лечения НХЛ из зрелых В-кл. На сегодняшний день это исследование показывает обнадеживающие результаты.

в) Отдаленные последствия при лимфоме детского и подросткового возраста. Общая выживаемость в большинстве случаев впервые диагностированных лимфом Ходжкина и НХЛ составляет >90%. В США насчитывается ок. 270 тыс. выживших после онкологических заболеваний детского возраста, т.е. 1:640 взрослых в возрасте 20-40 лет. Однако такая выживаемость часто достигается за счет повышенного RR развития отдаленных осложнений, таких как солидные опухоли, лейкемия, ССЗ, осложнения со стороны легочной системы, заболевания ЩЖ и бесплодие. Изучение историй болезни >1000 пациентов, давно в детстве перенесших НХЛ, выявило повышенный уровень смертности спустя >20 лет после лечения. Обзор данных программы статистического наблюдения, эпидемиологии и учета конечных результатов Национального института онкологии за 25 лет последующего наблюдения показывает, что кривые относительной выживаемости не выходят на плато через 10 лет после постановки диагноза «лимфома Ходжкина», а скорее, идут вверх. Это наблюдение подчеркивает актуальность проблемы частоты развития отдаленных осложнений и смертности среди выживших после лимфомы.

Первое исследование людей, переживших онкологическое заболевание в детском возрасте, ретроспективное когортное исследование 10 397 выживших после рака, показывает, что 62,3% выживших сообщают по крайней мере об одном хроническом заболевании, а 27,5% сообщают о тяжелых или угрожающих жизни состояниях. Скорректированный RR развития тяжелого или угрожающего жизни хронического заболевания у выжившего по сравнению с его братом или сестрой составил 8,2 (95% доверительный интервал 6,9-9,7). При изучении клинических исходов, специфических для типа заболевания, было обнаружено, что и лимфома Ходжкина, и НХЛ ассоциируются с кумулятивной частотой хронических заболеваний, приближающейся к 70-80%, причем тяжелые состояния отмечаются почти у 50% выживших после лимфомы Ходжкина (рис. 8).

- Также рекомендуем "Опухоли центральной нервной системы у детей - кратко с точки зрения педиатрии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.06.2024