1. Гемолитическая болезнь, вызванная конфликтом по резус-фактору
2. Гемолитическая болезнь, вызванная несовместимостью по системе AB0
3. Другие формы гемолитической болезни
4. Список литературы и применяемых сокращений

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБПиН), также известная как эритробластоз плода, связана с трансплацентарным проникновением материнских АТл против АГн эритроцитов отцовского происхождения, что вызывает усиленное разрушение эритроцитов (гемолиз) у младенца. ГБПиН является важной причиной анемии и желтухи у новорожденных, и раннее распознавание и диагностика имеют решающее значение для правильного лечения.

Более 60 разл. АГн эритроцитов способны вызывать образование материнских АТл, но клинически значимое заболевание связано в первую очередь с несовместимостью по группе крови АВ0 и АГн RhD. Реже ГБПиН м.б. вызвана различиями в др. АГн системы Rh или др. АГн эритроцитов, такими как C^W, С^X, D^U, К (Kell), М, Duffy, S, Р, MNS, Xg, Lutheran, Diego и Kidd. Примечательно, что материнские АТл против АГн Lewis редко вызывают ГБН.

I. Гемолитическая болезнь, вызванная конфликтом по резус-фактору. АГн детерминанты Rh-фактора передаются генетически от каждого родителя и определяют группу крови по системе Rh-АГн, регулируя образование Rh-белков (С, с, D, Е и e) на поверхности эритроцитов. RhD является причиной 90% случаев ГБПиН с участием системы АГн Rh, но др. АГн системы Rh (особенно E и с) также могут вызывать несовместимость.

а) Патогенез. Аллоиммунная ГБПиН из-за несовместимости по АГн RhD в 3 раза чаще встречается среди лиц европеоидной расы, чем среди афроамериканцев, из-за различий в частоте аллелей Rh. АГн RhD (Rh«+>>) экспрессируется у 85% людей европеоидной расы, тогда как 99% людей из Африки или Азии являются Rh«+». Когда Rh«+» кровь попадает в кровоток несенсибилизированной Rh«-» женщины, у реципиента индуцируется образование АТлпротив несовпадающего Rh-АГн.

Это возможно при переливании крови, но типичный сценарий — это когда небольшие количества (обычно >1 мл) Rh«+» крови плода, унаследованной от Rh«+» отца, попадают в кровоток матери во время беременности, в результате самопроизвольного или искусственного аборта либо при родах. После развития сенсибилизации уже значительно меньшие дозы АГн могут стимулировать повышение титра АТл. Первоначально происходит повышение уровня IgM, которые позже заменяются АТл класса IgG. В отличие от АТл IgM, IgG легко проникают через плаценту и вызывают гемолитические проявления.

Для развития ГБиН требуется несоответствие Rh-АГн между младенца и матерью с предшествующим контактом матери с эритроцитами, экспрессирующими уже распознанный родственный АГн. Гемолитическая болезнь редко возникает во время первой беременности, потому что попадание Rh«+» крови плода в организм Rh«-» матери обычно происходит незадолго до родов, а это слишком поздно для того, чтобы мать успела сенсибилизироваться и передать АТл этому ребенку до родов. Однако считается, что попадание крови плода в организм матери происходит только в 50% беременностей, поэтому Rh-несовместимость не всегда приводит к Rh-сенсибилизации.

Др. важным фактором является частота аллелей АГн RhD, поскольку гомозиготные Rh«+» отцы всегда передают АГн плоду, в то время как гетерозиготные отцы имеют только 50% вероятность рождения Rh«+» ребенка. Меньший размер семьи также снижает риск сенсибилизации.

Исходы для Rh-несовместимого плода значительно различаются в зависимости от характеристик как АГн эритроцитов, так и материнских АТл. Не каждая АГн несовместимость матери и плода приводит к аллоиммунизации и гемолизу. Факторы, которые влияют на исход у АГн«+» плодов, включают разл. иммуногенность АГн группы крови (АГн RhD является самым иммуногенным), пороговый эффект попадания крови плода в организм матери (требуется определенное количество иммунизирующего АГн клеток крови, чтобы вызвать ответ иммунной системы матери), тип образующихся АТл (АТл IgG более эффективно проникают через плаценту к плоду) и различия в иммунном ответе матери, предположительно связанные с разной эффективностью презентации АГн разл. локусами МНС.

Примечательно, что, когда мать и плод также несовместимы по системе ABO, Rh«-» мать частично защищена от сенсибилизации из-за быстрого удаления Rh«+» клеток плода изогемагглютининами матери (уже имеющиеся анти-А или анти-В АТл IgM, которые не проникают через плаценту). После сенсибилизации матери все последующие дети, экспрессирующие этот распознанный АГн в эритроцитах, подвергаются риску ГБПиН. Тяжесть Rh-конфликта обычно нарастает при последующих беременностях из-за многократной стимуляции иммунитета.

Вероятность того, что Rh-сенсибилизация влияет на детородный потенциал матери, настоятельно требует предотвращения сенсибилизации. Введение анти-резус-иммуноглобулина Rh«-» матери как во время беременности, так и сразу после рождения каждого Rh«+» ребенка снижает риск ГБиН, вызванный RhD-аллоиммунизацией.

б) Клинические проявления. Тяжесть ГБПиН м.б. различной, от лабораторных признаков легкого гемолиза до тяжелой анемии с компенсаторной гиперплазией эритропоэтических тканей, приводящей к выраженному увеличению печени и селезенки. Когда гемолиз превышает компенсаторную способность кроветворной системы, развивается тяжелая анемия, которая приводит к бледности, признакам сердечной декомпенсации (кардиомегалия, ДН), массивной анасарке и кардиогенному шоку.

Эта клиническая картина чрезмерного патологического накопления жидкости в двух или более фасциальных футлярах тела плода (кожа, плевра, перикард, плацента, брюшина, околоплодные воды), называемая водянкой плода, часто приводит к смерти в период в/ утробного развития или вскоре после рождения.

Тяжесть водянки связана с уровнем анемии и степенью отека, вызванного снижением уровня сывороточного альбумина (онкотическое давление), что частично является результатом застоя крови в печени и печеночной недостаточности. В др. случаях СН может приводить к повышению давления в правых отделах сердца с последующим развитием отека и асцита. Невозможность инициировать спонтанную эффективную вентиляцию легких из-за отека легких или двустороннего плеврального выпота приводит к асфиксии при рождении.

После успешной реанимации может развиться тяжелая ДН. В тяжелых случаях возможны петехии, пурпура и тромбоцитопения в результате снижения образования тромбоцитов или наличия сопутствующего ДВС-синдрома. К счастью, с включением в стандарты лечения анти-резус-иммуноглрбулина для предотвращения Rh-сенсибилизации, водянка, вызванная ГБПиН, стала редкой и в настоящее время чаще встречается при др. заболеваниях, не сопровождающихся гемолизом.

Желтуха при рождении может отсутствовать благодаря эффективному выведению плацентой жирорастворимого неконъюгированного билирубина, но в тяжелых случаях пигменты билирубина могут окрашивать околоплодные воды, пуповину и первородную смазку. Желтуха обычно развивается в первые 24 ч жизни, что всегда является патологическим признаком, потому что системы конъюгации и выделения билирубина у новорожденного неспособны справиться с нагрузкой, возникающей в результате массивного гемолиза.

В постнатальном периоде накапливается непрямой билирубин, который может быстро достигать чрезвычайно высоких уровней со значительным риском развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи). Риск развития ядерной желтухи из-за ГБПиН выше, чем при негемолитической гипербилирубинемии такой же выраженности, хотя риск у отдельного пациента может зависеть от наличия др. осложнений, таких как гипоксия или ацидоз. Гипогликемия также встречается у младенцев с тяжелой формой ГБПиН и м.б. связана с гиперинсулинизмом и гипертрофией островковых клеток ПЖЖ у этих детей.

При признаках тяжелого в/утробного заболевания (водянка, тяжелая анемия плода) м.б. полезна в/утробная гемотрансфузия, либо непосредственно в брюшину, либо через пуповину. У таких младенцев обычно очень высокий (но крайне вариабельный) уровень билирубина в пуповинной крови, что отражает тяжесть гемолиза и его влияние на функцию печени. Младенцы, получавшие в/утробное переливание крови, также могут иметь доброкачественное постнатальное течение, если анемия и водянка проходят до рождения. Признаки продолжающегося гемолиза м.б. незаметными благодаря предыдущей в/утробной трансфузии.

в) Лабораторные данные. Перед лечением проводят ПАТ или проба Кумбса (Coombs, R.R.A.) как правило он дает «+» результат, и обычно наблюдается анемия. Содержание Hb в пуповинной крови м.б.различным и обычно пропорционально тяжести заболевания. При водянке плода концентрация Hb может составлять всего 3-4 г/дл. В др. случаях Hb м.б. в пределах нормы, несмотря на гемолиз, из-за компенсаторного костномозгового и экстрамедуллярного кроветворения. Первоначальное количество ретикулоцитов повышено, что является еще одним отклонением от нормы при рождении, а в мазке периферической крови обычно обнаруживается полихромазия с заметным увеличением ядросодержащих эритроцитов. Количество лейкоцитов обычно в норме, но м.б. повышено, а в тяжелых случаях развивается тромбоцитопения.

Уровни билирубина в пуповинной крови обычно составляют 3-5 мг/дл; содержание прямого (конъюгированного) билирубина также м.б. повышено (из-за холестаза), особенно если ранее проводилось в/утробное переливание крови. Содержание непрямого билирубина в первые 6-12 ч жизни быстро увеличивается до высоких уровней.

После в/утробных гемотрансфузий в пуповинной крови может обнаруживаться нормальная концентрация НЬ, «-» результат ПАТ, преимущественно Rh«-» эритроциты взрослых, низкое/нормальное количество ретикулоцитов и относительно нормальные результаты мазка крови.

г) Диагностика. Окончательный диагноз ГБПиН требует подтверждения несовместимости групп крови матери и ребенка и наличия соответствующих материнских АТл, связанных с эритроцитами младенца.

1. Антенатальная диагностика. Без подтверждения проведенной профилактики иммуноглобулинами все Rh«~» женщины, у которых в анамнезе есть беременность или аборт, переливание крови или трансплантация органа, должны считаться находящимися в группе риска Rh-сенсибилизации. Во время беременности будущим родителям следует сдать кровь для анализа на потенциальную несовместимость, особенно на АГн АВО и Rh. При обнаружении RhD-несовместимости следует измерить материнский титр АТл IgG к АГн RhD на ранних сроках беременности. Кровь отца м.б. исследована для определения риска наследования уже распознанного АГн плодом, обычно 50% или 100% в зависимости от того, является ли отец гетерозиготным или гомозиготным по данному АГн.

Однако одно только серологическое тестирование отца не обеспечивает надлежащую точность для прогнозирования зиготности АГн RhD, и в этих условиях обоим родителям рекомендуется выполнить молекулярное генотипирование.

Генотипирование эритроцитов плода позволяет определить точный прогноз развития ГБПиН при сенсибилизации матери. Rh-фактор плода можно определить с помощью выделения фетальных клеток или фетальной ДНК (плазмы) из материнского кровотока, что заменяет более инвазивные и рискованные методы исследования амниоцитов плода при амниоцентезе и биопсии ворсинок хориона. Наличие повышенных титров АТл или повышение титров увеличивает риск развития у ребенка тяжелой ГБПиН.

Титры материнских АТл часто используются для прогнозирования риска ГБиН, но корреляция между уровнем титра АТл к D и тяжестью заболевания, особенно при последующих беременностях, очень слабая. Если в любое время во время последующей беременности обнаруживается, что у Rh«-» матери титры АТл к RhD >1:16 (15 МЕ/мл в Европе), следует отслеживать тяжесть анемии плода с помощью УЗИ, кровоток в средней мозговой артерии, а затем выполнить чрескожное взятие пуповинной крови, при наличии показаний (рис. ниже). Если в анамнезе матери уже был ребенок с ГБПиН или мертворождение, Rh«+» младенец обычно страдает в той же или более тяжелой степени, чем предыдущий ребенок, и тяжесть заболевания у плода следует контролировать, начиная с 16-24-й недели беременности.

Беременность с риском ГБПиН должны вести специалисты по заболеваниям матери и плода. Обследование плода включает УЗИ и чрескожное взятие пуповинной крови. УЗИ в режиме реального времени используется для обнаружения признаков водянки (отек кожи или волосистой части головы, плевральный или перикардиальный выпот и асцит) и мониторинга сердечного ритма плода. Ранние признаки водянки на УЗИ включают органомегалию (печень, селезенка, сердце), двойную стенку кишки (отек кишечника) и утолщение плаценты. Затем может развиться многоводие, асцит, плевральный или перикардиальный выпот, а также отек кожи или волосистой части головы.

Экстрамедуллярное кроветворение и застой в печени приводят к сдавлению в/печеночных сосудов и вызывают венозный застой с портальной гипертензией, гепатоцеллюлярной дисфункцией и снижением синтеза альбумина. Водянка обычно развивается, когда уровень Hb плода составляет <5 г/дл. Водянка также часто наблюдается при уровне Hb плода <7 г/дл, а в некоторых случаях — 7-9 г/дл.

Ультразвуковаядопплерография оценивает дистресс плода, демонстрируя повышенное сосудистое сопротивление артерий плода, особенно в средней мозговой артерии (см. рис. выше). У плода без водянки умеренная или тяжелая анемия м.б. обнаружена неинвазивно, на основании увеличение пиковой скорости систолического кровотока в средней мозговой артерии. Скорость кровотока коррелирует с тяжестью анемии и поэтому может использоваться как неинвазивный суррогатный маркер, за которым можно наблюдать. При беременности с умеренной или тяжелой анемией плода (на основании высокой скорости кровотока в мозговых артериях) или УЗИ-признаками гемолиза (гепатоспленомегалия), ранней или поздней водянке или дистрессе плода следует проводить дальнейшую и более прямую оценку гемолиза у плода.

Амниоцентез был классическим методом оценки гемолиза плода с помощью измерения изменений оптической плотности околоплодных вод с регулярным определением уровня билирубина. Однако амниоцентез — это инвазивная процедура, сопряженная с риском как для плода, так и для матери, включая гибель плода, кровотечение, брадикардию, усугубление аллоиммунизации, преждевременное излитие околоплодных вод, преждевременные роды и хориоамнионит. Измерение пиковой скорости систолического кровотока в средней мозговой артерии с помощью допплерографии фактически заменило инвазивные исследования при лечении ГБН.

Чрескожное взятие пуповинной крови— это стандартный подход к оценке состояния плода, если результаты допплерографии и УЗИ в режиме реального времени показывают, что у плода умеренная или тяжелая анемия. Чрескожное взятие пуповинной крови выполняется для определения уровня Hb плода и для переливания плазмы крови человека («Эритроцитарной массы») при серьезной анемии у плода (Ht<30%), который является незрелым, и роды в данный момент невозможны.

2. Постнатальная диагностика. Сразу после рождения ребенка у Rh«-» женщины или любого ребенка с признаками водянки, следует определить группу крови АВ0, Rh-фактор, Ht и Hb, количество ретикулоцитов, уровень билирубина в сыворотке и ПАТ в крови младенца или в пуповинной крови. Положительный результат ПАТ указывает на присутствие материнских АТл к эритроцитам младенца, и необходимо идентифицировать несовместимый АГн эритроцитов. М.б. исследованы клетки ребенка, но в материнской сыворотке также определяют АТл к эритроцитам с использованием стандартных коммерческих панелей. Эти тесты не только помогают установить диагноз, но и позволяют при необходимости выбрать совместимую кровь для заменного переливания младенцу. ПАТ у детей с клиническими проявлениями обычно резко «+», и эти результаты могут сохраняться в течение нескольких недель или даже месяцев.

д) Лечение. Основные цели терапии ГБПиН: (1) предотвращение в/утробной или постнатальной смерти от тяжелой анемии и гипоксии, (2) предотвращение повреждения ЦНС и (3) предотвращение нейротоксичности вследствие гипербилирубинемии.

1. Антенатальное лечение. Выживаемость плодов с тяжелой ГБиН улучшилась с появлением УЗИ плода для оценки необходимости в/утробной гемотрансфузии. В/сосудистое (пупочная вена) переливание плазмы крови человека («Эритроцитарной массы») является предпочтительным методом при анемии плода, хотя в/утробная трансфузия в БП плода также эффективна. Водянка или анемия плода (Ht <30%) являются показанием к гемотрансфузии в пупочную вену при незрелости легких.

Фетальная трансфузия облегчается при седации матери и, следовательно, плода. Плазму крови человека («Эритроцитарную массу») вводят медленно после проведения пробы на перекрестную совместимость с сывороткой матери. Эритроциты должны быть взяты от донора с группой крови 0(I)«-» по несовпадающему АГн (напр., RhD«-») и серонегативного по ЦМВ. В крови также должно быть снижено количество лейкоцитов, чтобы уменьшить риск аллергических и негемолитических реакций, и донорскую кровь облучают, чтобы избежать связанной с переливанием крови реакции «трансплантат против хозяина». Некоторые центры используют расширенное определение совместимости групп крови (напр., RhCE, Kell), чтобы снизить риск образования дополнительных материнских АТл. Цель переливания крови — достичь посттрансфузионного значения Ht 45-55%; гемотрансфузии можно повторять каждые 3-5 нед.

В/утробные переливания крови уменьшают неврологические осложнения у многих детей; однако у пациентов с тяжелой формой водянки сохраняется риск церебрального паралича, задержки развития и глухоты. Общая выживаемость после в/маточных трансфузий составляет 89%, а частота осложнений — 1-3%. Напротив, исходы после кордоцентеза и в/утробных трансфузий, выполненных ранее, напр., во II триместре, неблагоприятные. Осложнения включают разрыв плодных оболочек и преждевременные роды, инфекцию, дистресс плода, требующий экстренного кесарева сечения, и перинатальную смерть. Плазмаферез и введение в/в иммуноглобулина матери используются в качестве дополнительной терапии у женщин с тяжелой ГБН в анамнезе, но данных, поддерживающих их рутинное использование, недостаточно.

Показания к ранним родам включают зрелость легких, дистресс плода, осложнения чрескожного взятия пуповинной крови и срок беременности 35-37 нед. Внимательное ведение беременности, включая в/утробные переливания, снизило потребность в заменном переливании крови после родов.

2. Постнатальное лечение. Роды должны проходить под наблюдением врача, имеющего опыт реанимации новорожденных. В родильном зале должна быть свежая, лейкофильтрованная и облученная Rh«-» кровь группы 0(I), которая была проверена на перекрестную совместимость с материнской сывороткой. Если при рождении очевидны клинические признаки тяжелой гемолитической анемии (бледность, гепатоспленомегалия, отек, петехии, асцит), немедленная реанимация и поддерживающая терапия, стабилизация ТТ и мониторинг перед началом заменного переливания крови могут спасти жизнь младенцам в тяжелом состоянии.

Такая терапия должна включать переливание небольших объемов совместимой плазмы крови человека («Эритроцитарной массы») для коррекции анемии; инфузионную терапию при артериальной гипотензии, особенно у пациентов с водянкой; коррекцию ацидоза с помощью 1-2 мэкв/кг гидрокарбоната натрия; вспомогательную ИВЛ при ДН. Младенцы с ГБН должны находиться под пристальным наблюдением с частым измерением уровня Hb и билирубина, чтобы определить необходимость в фототерапии, простом переливании крови или заменном переливании крови.

е) Заменное переливание крови. Решение о немедленном полном или частичном заменном переливании крови должно основываться на клиническом состоянии ребенка при рождении, с прицельной оценкой вероятности быстрого развития опасной степени анемии или гипербилирубинемии у ребенка. Значение Hb в пуповинной крови <10 г/дл или концентрация билирубина >5 мг/дл указывают на тяжелый гемолиз, но ни один из этих показателей не позволяет однозначно прогнозировать необходимость заменного переливания крови. Некоторые врачи считают наличие ядерной желтухи или тяжелую ГБПиН у родного брата/сестры, количество ретикулоцитов >15% и недоношенность дополнительными факторами для раннего заменного переливания крови.

Первоначально концентрацию НЬ и уровень билирубина в сыворотке крови следует измерять с интервалами в 4-6 ч, а затем реже по мере уменьшения скорости изменений. Решение о проведении заменного переливания крови часто основывается на вероятности того, что уровни билирубина, которые можно спрогнозировать в зависимости от часов жизни после родов, достигнутопасного уровня (см. рис. ниже и табл. ниже). Доношенные дети с уровнем билирубина >20 мг/дл имеют повышенный риск ядерной желтухи. Могут потребоваться простые переливания АВ0-совместимой, Rh«-», лейкофильтрованной и облученной плазмы крови человека («Эритроцитарной массы») для коррекции анемии в возрасте до 6-8 нед, после чего можно ожидать, что собственный эритропоэз ребенка преодолеет любой затяжной гемолиз.

Следует проводить еженедельные определения значений Hb до тех пор, пока не будет пройден момент физиол. снижения количества эритроцитов в крови и не будет зарегистрировано спонтанное повышение уровня Hb.

Внимательный мониторинг уровня билирубина в сыворотке крови очень важен до тех пор, пока не будет зарегистрировано его снижение в отсутствие фототерапии. Даже в этом случае у некоторых детей, особенно у недоношенных, может наблюдаться значительное рикошетное повышение уровня билирубина в сыворотке крови уже на 7-й день жизни. Попытки предсказать опасно высокие уровни билирубина на основе значений, превышающих 6 мг/дл в первые 6 ч жизни, или 10 мг/дл во вторые 6 ч жизни, или на скорости нарастания билирубинемии >0,5-1,0 мг/дл/ч, часто цитируются, но не обязательно надежны.

1. Процедура. Фактическое заменное переливание крови проще всего выполнить через катетер в пупочной вене или через периферические артериальные (удаление) и венозные (возврат) катетеры. Обмен должен проводиться в течение 45-60 мин и включает последовательное удаление аликвот 15-20 мл крови ребенка (у доношенных детей), чередующееся с инфузией эквивалентного объема донорской крови. Аликвоты меньшего размера, 5-10 мл, могут лучше переноситься больными или недоношенными детьми. Целью должен быть изоволемический обмен двух ОЦК младенца (2 х 100 мл/кг) для достижения замещения 90% эритроцитов плода и удаления 50% билирубина.

Кровь для заменного переливания должна быть максимально свежей. Можно использовать стандартные антикоагулянты и консерванты, такие как р-р цитрата-фосфата-декстрозы-аденина. Выбор крови производится так же, как при в/утробных гемотрансфузиях; как правило, используют лейкофильтрованную и облученную плазму крови человека («Эритроцитарную массу») от донора с группой крови 0(I)Rh«-». Кровь должна быть «-» по несовпадающем Rh-АГн, но перед переливанием необходимо провести полную пробу на перекрестную совместимость. Перед процедурой плазму крови человека («Эритроцитарную массу») необходимо развести свежезамороженной плазмой до Ht 40%.

Кровь следует постепенно нагреть и поддерживать ее температуру от 35 до 37 °C на протяжении всего заменного переливания. Кровь тщательно перемешивают, осторожно сжимая или встряхивая пакет, чтобы избежать осаждения. Перед переливанием необходимо опорожнить желудок младенца, чтобы предотвратить аспирацию, поддерживать ТТ и контролировать показатели жизнедеятельности. У врача должен быть компетентный помощник, который будет проводить мониторинг, подсчитывать объем удаленной и введенной крови и выполнять экстренные процедуры.

Младенцы с ацидозом и гипоксией в результате ДН, сепсиса или шока подвергаются дополнительному риску из-за значительного воздействия цитрата, который обеспечивает как острую кислотную нагрузку (pH 7,0-7,2), так и связывание кальция. Последующий метаболизм цитрата может привести к метаболическому алкалозу. Свежая гепаринизированная кровь позволяет избежать этой проблемы, но в большинстве учреждений она недоступна. Во время заменного переливания крови следует периодически контролировать pH крови и раO₂, чтобы избежать ацидоза и гипоксии.

У детей с умеренной и тяжелой ГБПиН до, во время или после заменного переливания крови может возникать симптоматическая гипогликемия.

Дополнительные ближайшие осложнения, которые отмечаются у 5-10% младенцев, включают преходящую брадикардию, иногда на фоне инфузии кальция, цианоз, преходящий вазоспазм, тромбоз, тромбоцитопению, апноэ с брадикардией, требующей реанимации, и смерть. Инфекционные риски включают ЦМВ, ВИЧ и гепатит. Некротический энтероколит — редкое осложнение заменного переливания крови для лечения ГБПиН.

Существует определенный риск смерти от заменного переливания крови (3:1000 процедур), даже если его выполняет команда опытных врачей. В связи с тем, что частота этой процедуры, к счастью, снизилась благодаря фототерапии и предотвращению сенсибилизации, опыт проведения таких процедур и компетентность врачей уменьшаются, и поэтому заменное переливание крови должно проводиться только в специализированных неонатальных центрах.

После заменного переливания крови уровень билирубина необходимо часто измерять (Q4-8H), поскольку его значение в сыворотке может рикошетно возрастать на 40-50% из-за повторного уравновешивания и продолжающегося образования. Иногда необходимы повторные заменные переливания крови с основной целью не допустить увеличения фракции непрямого билирубина выше опасных уровней, указанных в табл. выше для недоношенных детей и 20 мг/дл для доношенных детей. Признаки и симптомы, указывающие на ядерную желтуху, являются обязательными показаниями к заменному переливанию крови в любое время.

ж) Внутривенный иммуноглобулин. Благодаря способности в/в-иммуноглобулина влиять на иммуноопосредованный клиренс сенсибилизированных АТл эритроцитов, его раннее введение м.б. эффективным терапевтическим вмешательством при ГБПиН. В/в-иммуноглобулин может предотвратить иммунный гемолиз, снизить максимальные уровни билирубина в сыворотке крови, сократить продолжительность фототерапии, а также уменьшить как продолжительность госпитализации, так и потребность в заменном переливании крови. Однако в/в-иммуноглобулин не позволяет эффективно предотвратить анемию, которая возникает в результате как иммуноопосредованного разрушения эритроцитов, так и недостаточного эритропоэза.

Следовательно, как правило необходимы простые переливания крови как дополнение к терапии в/в-иммуноглобулина. Обычно используется доза в/в-иммуноглобулина 0,5-1 г/кг, но оптимальная дозировка не установлена. У получающих лечение младенцев с группами крови А(П) или В(Ш) необходимо отслеживать признаки усиления гемолиза, вызванного анти-А или анти-В АТл, присутствующими в в/в-иммуноглобулине.

з) Поздние осложнения. Младенцы с ГБПиН, в т.ч. перенесшие в/утробное или послеродовое обменное переливание крови, нуждаются в пристальном наблюдении для своевременной диагностики поздней анемии и холестаза.

Поздняя анемия, технически определяемая как возникающая после первых 4-6 нед жизни, м.б. результатом стойкого гемолиза, вызванного циркулирующими материнскими аллоАТл, или воздействием на костный мозг. Поздняя гипорегенераторная анемия при ГБПиН является результатом подавления эритропоэза, отчасти из-за более высокой концентрации Hb вследствие в/утробного или заменного переливания крови. Позднюю гипорегенераторную анемию можно отличить от гемолитической анемии по низкому количеству ретикулоцитов или их отсутствию и нормальному уровню билирубина. У младенцев следует контролировать симптомы и признаки анемии, включая плохое сосание, сонливость и замедленный рост.

Уровень Hb и количество ретикулоцитов следует контролировать еженедельно, чтобы определить необходимость в гемотрансфузии, до тех пор, пока функция костного мозга самопроизвольно не восстановится через несколько недель или месяцев. Нейтропения также может наблюдаться в период восстановления после ГБПиН или в связи с поздней гипорегенераторной анемией. Кроме переливания крови, для ускорения восстановления костного мозга м.б. полезно лечение ЛП железа или эпоитина бета («Эритропоэтина»).

Синдром сгущения желчи представляет собой редкий случай стойкой желтухи в сочетании со значительным повышением уровня как прямого, так и непрямого билирубина у младенцев с ГБПиН. Причина неясна, но желтуха проходит самостоятельно в течение нескольких недель или месяцев при консервативном лечении. У детей, перенесших заменное переливание крови в период новорожденности, может развиваться тромбоз воротной вены и портальная гипертензия. Вероятно, это связано с длительной, травматической или септической катетеризацией пупочной вены.

и) Профилактика резус-сенсибилизации. Риск первичной сенсибилизации у Rh«-» матерей был снижен до <0,1% за счет планового введения антирезусного иммуноглобулина всем матерям из группы риска по Rh-аллоиммунизации. Антирезусный иммуноглобулин вводят Rh«-» матерям в виде в/м инъекции 300 мкг (1 мл) человеческого анти-D глобулина в течение 72 ч после рождения Rh«+» младенца. Дополнительные клинические показания для применения антирезусного иммуноглобулина включают внематочную беременность, травму живота во время беременности, амниоцентез, биопсию ворсин хориона или аборт. Этого количества АТл достаточно для элиминации ~10 мл потенциально АГн Rh«+» клеток плода в кровотоке матери.

Попадание больших объемов крови плода в организм матери потребует пропорционального увеличения дозы человеческогоанти-D глобулина. Введение Аитирезусного иммуноглобулина на 28-32-й неделе беременности и повторно — при рождении ребенка — более эффективно, чем однократная доза.

Также крайне важно использовать правильно подобранную кровь для всех переливаний Rh«-» девочкам и молодым женщинам детородного возраста, включая использование Rh«-» крови группы 0(1) при экстренной гемотрансфузии в качестве основной меры для предотвращения контакта с Rh-АГн. Этот подход в сочетании с использованием анти-D-иммуноглобулина во время/по-сле беременности, а также улучшенные методы выявления материнской сенсибилизации и измерения степени фето-материнской трансфузии резко снизили заболеваемость и тяжесть ГБН в развитых странах. Кроме того, использование меньшего количества акушерских процедур, повышающих риск попадания крови плода в организм матери, должно еще больше снизить частоту этого заболевания.

Однако серологическое тестирование не всегда позволяет точно предсказать тип RhD, поскольку в настоящее время хорошо известны слабые и частичные АГн RhD, и генотипирование RhD плода позволит лучше определить тактику использования антирезуенрго иммуноглобулина у Rh«-» женщин.

II. Гемолитическая болезнь, вызванная несовместимостью по системе AB0. Несовместимость по АГн АВ0 является самой частой причиной ГБПиН, но эта форма обычно протекает намного легче, чем Rh-конфликт, и редко требует агрессивного клинического лечения или терапевтического вмешательства. Ок. 20% живорожденных имеют теоретический риск иммуноопосредованного гемолиза из-за несоответствия по АГн АВО; чаще всего, когда у матери группа крови 0(1), а у младенца — группа А(П) или В(Ш). Реже ГБПиН развивается, когда у матери с группой крови А(П) рождается ребенок с группой крови В(Ш), или наоборот.

Однако клинические проявления гемолиза развиваются только у 1-10% младенцев из группы риска, в первую очередь потому, что естественные материнские АТл против АГн группы крови АВО почти исключительно представляют собой IgM и не проникают через плаценту. У некоторых женщин с группой крови 0(1) вырабатываются АТл IgG против АГн группы А(П) или В(Ш), которые могут проникать через плаценту и вызывать иммуноопосредованный гемолиз. Напр., несовместимость по АГн А-0 может вызвать гемолиз даже у первого ребенка, если в организме матери (группа 0(1)) вырабатываются анти-А АТл класса IgG. Вторым фактором, объясняющим более низкую, чем можно прогнозировать, частоту тяжелой ГБПиН при несовместимости по АГн АВО, является относительно низкая частота и экспрессия АГн в эритроцитах плода и новорожденного.

Поскольку для связывания материнских АТл доступны лишь немногочисленные участки с высокой аффинностью, гемолиз выражен меньше.

1. Клинические проявления. Большинство случаев несовместимости по АГн АВО протекают в легкой форме, когда желтуха является единственным клиническим симптомом. При рождении проявлений обычно нет, но в первые 24 ч у ребенка развивается желтуха, что всегда является патологическим признаком. Бледности и гепатоспленомегалии нет, а водянка плода или ядерная желтуха развиваются крайне редко.

2. Диагностика. Предположительный диагноз основан на наличии серологической несовместимости по АГн АВО между матерью и младенцем, а также на «+» или слабо «+» результате ПАТ. Гипербилирубинемия часто является основным отклонением от нормы в лабораторных показателях. У 10-20% младенцев уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови может достигать 20 мг/дл или более, если не проводится фототерапия. Обычно у ребенка наблюдается легкая анемия и ретикулоцитоз; в мазке периферической крови может обнаруживаться полихромазия, ядросодержащие эритроциты и сфероциты. Однако сохранение гемолитической анемии или сфероцитоза >2 нед должно указывать на др. диагноз, напр., наследственный (врожденный) сфероцитоз (см. рис. ниже).

3. Лечение. Фототерапия может эффективно снижать уровень билирубина в сыворотке крови. В тяжелых случаях полезно введение в/в иммуноглобулина, который уменьшает скорость гемолиза и необходимость заменного переливания крови. В некоторых случаях могут потребоваться заменные переливания Rh-совместимой крови 0(I)группы для коррекции опасной степени анемии или гипербилирубинемии. Показания к этой процедуре такие же, как при ГБПиН, вызванной Rh-несовместимостью. Некоторым младенцам с ГБПиН по АВ0 может потребоваться переливание плазмы крови человека («Эритроцитарной массы») в возрасте нескольких недель из-за гипорегенераторной или медленно прогрессирующей анемии. После выписки у новорожденных с ГБПиН из-за несовместимости по АГн АВО очень важен мониторинг Hb или Ht.

III. Другие формы гемолитической болезни. Несовместимость по др. группам крови, кроме Rh-фактора или АВ0, составляет <5% всех случаев ГБПиН. Патогенез ГБПиН в этом случае аналогичен из-за того, что у матери и ребенка не совпадают др. АГн эритроцитов. Вероятность обнаружения несоответствий для минорных АГн зависит от их частоты в популяции, плотности на поверхности эритроцитов, иммуногенности в отношении матери и уровня настороженности. Несоответствие минорных АГн эритроцитов (особенно по группе Kell) становится более частой причиной ГБПиН в развитых странах, где в стандартную практику входит анти-D-иммуноглобулин. Во всех случаях в материнской сыворотке необходимо идентифицировать аллоАТл против эритроцитов ребенка (и отца ребенка). Кроме того, результат ПАТ у младенца неизменно «+», а методы элюции позволяют определить АГн специфичность.

Распространенные АГн эритроцитов, которые могут привести к клинически значимой несовместимости, включают АГн из групп крови Kell, Duffy и MNS. Примечательно, что материнские АТл против АГн Lewis не приводят к ГБН, потому что они представляют собой IgM и не проникают через плаценту, а АГн Lewis в незначительной степени экспрессируются на эритроцитах плода. Несовместимость по Kell-АГн особенно опасна, потому что тяжесть гемолитической анемии трудно предсказать на основании предыдущего акушерского анамнеза, детерминант билирубина в околоплодных водах или титра материнских АТл. Аллоиммунизированные по Kell-АГн младенцы часто имеют очень низкое количество циркулирующих ретикулоцитов, что вызвано подавлением эритроидного ростка, и даже низкие материнские титры анти-Kell АТл могут вызывать значительную гипопролиферативную анемию.

В табл. 5 приведены клинические характеристики ГБН, вызываемой несовместимостью по системам АГн Rh, АВ0 и Kell.

Специфических фармакологических методов лечения для предотвращения сенсибилизации, вызванной какой-либо группой крови, кроме RhD, не существует. Как и в случае несовместимости по системам АГн Rh и АВ0, м.б. показано заменное переливание крови при тяжелой гипербилирубинемии или тяжелой анемии у младенцев с ГБН, вызванной несовместимостью по минорным АГн.

- Также рекомендуем "Полицитемия новорожденных - кратко с точки зрения педиатрии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.03.2024