Варианты наследственной тугоухости (нарушения слуха)
Тугоухость является наиболее частой формой сенсорного расстройства у людей. Около 10% населения США или 30 миллионов американцев имеют значимую слуховую дисфункцию. У некоторых тугоухость присутствует с самого начала жизни. Распространенность постоянной, умеренной или выраженной сенсоневральной тугоухости (СНТ) по разным оценкам составляет 1-3 на 1000 живорожденных.
Прелингвальная глухота, в отличие от тугоухости, появляющейся с возрастом, может быть разрушительной для ребенка. Без возможности адекватной реабилитации могут возникнуть значительные задержки в овладении речью и языком, а также в достижении других вех развития ребенка. Представления о доминирующей причине нарушения слуха у детей эволюционировали с развитием медицинских знаний.
Исторически доминирующими причинами врожденной и приобретенной тугоухости были инфекционные заболевания, такие как средний отит, краснуха у матери во время беременности и бактериальный менингит, а также такие факторы окружающей среды как тератогенные воздействия во время внутриутробного развития или ототоксическое повреждение. Появление антибиотиков, вакцин, улучшение знаний о тератогенах привело к снижению частоты тугоухости от инфекций и экзогенных факторов.
В настоящее время более половины всех нарушений слуха у детей считаются наследственными. Успехи в фундаментальных и клинических исследованиях привели к значительному прогрессу в понимании причин наследственных нарушений слуха (ННС).
а) Классификация наследственной тугоухости. Когда сенсоневральная тугоухость (СНТ) возникает изолированно, она называется несиндромальной. Напротив, тугоухость, сопровождающаяся другими системными расстройствами, называется синдромальной. Две трети ННС относятся к несиндромальным, тогда как оставшаяся треть — к синдромальным. Более 1100 синдромов ассоциированы с отологическими проявлениями. Несиндромальные ННС далее могут быть классифицированы по типу наследования.
Большинство наследственных нарушений слуха (ННС) наследуются аутосомно-рецессивным путем (80%), аутосомно-доминантный путь распространен меньше (15—18%). Редкие типы передачи включают сцепленный с Х-хромосомой и митохондриальные варианты, которые встречаются в оставшихся 2% нарушений слуха.
б) Аудиторный фенотип в наследственных нарушениях слуха (ННС). Клинически ННС может быть описано при помощи нескольких характеристик тугоухости: тяжесть нарушения слуха, возраст дебюта заболевания, тип нарушения слуха, вовлеченные частоты, одностороннее/двустороннее, стабильное/прогрессирующее и синдромальное/несиндромальное. В целом рецессивные ННС имеют тенденцию быть более тяжелыми, чем доминантно наследуемые варианты тугоухости.
Рецессивные наследственные нарушения слуха (ННС) преимущественно врожденные или дебютируют в прелингвальном возрасте, тогда как доминантные наследственные нарушения слуха (ННС) отсроченные или постлингвальные. В противоположность полной потере слуха, связанной с рецессивной глухотой, аутосомно-доминантная тугоухость менее тяжела и прогрессирует с возрастом. Многие доминантные расстройства слуха прогрессируют со скоростью около 1 дБ в год. Рецессивная глухота обычно одинаково поражает все частоты.
Несмотря на то, что есть варианты с преимущественно низкочастотной или равномерной тугоухостью, при доминантных нарушениях слуха чаще поражаются высокие частоты, что похоже на пресбиакузис. Частоты, поражающиеся при синдромальных формах ННС, могут быть различными. Несиндромальные нарушения слуха обычно симметричны. Напротив, синдромальные ННС могут быть односторонними или двусторонними, симметричными или асимметричными.
в) Молекулярная генетика наследственных нарушений слуха (ННС). В идентификации генов, ответственных за синдромальные и несиндромальные ННС был совершен гигантский рывок. С 1990 года при синдромальных нарушениях слуха были идентифицированы более 100 генов, с высокой степенью гетерогенности даже при одних и тех же вариантах синдромального наседственного нарушения слуха (ННС). Например, синдром Ашера первого типа ассоциирован с 11 различными генетическими локусами; гены, отвечающие за девять из этих локусов, идентифицированы.
Что касается несиндромальных расстройств слуха, то к 2008 году в геноме человека были определены 57 аутосомно-доминантных, 75 аутосомно-рецессивных, шесть Х-сцепленных, два митохондриальных и два модифицированных локуса. Группа из приблизительно 50 идентифицированных с 1994 года несиндромальных генов будет быстро пополняться.
Идентифицированные гены глухоты играют различные роли в физиологии клетки. Эти гены отвечают за белки клеточного скелета, важные для поддержания структуры клетки, деление и внутриклеточный транспорт; факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию других генов; ионные каналы, необходимые для транспорта натрия, калия, хлорида и йода; связанные с развитием гены, которые регулируют морфогенез; белки, участвующие в таких межклеточных связях, как щелевые и плотные контакты.
В результате прогресса генетических исследований глухоты (и генетики в целом) изменились некоторые традиционные представления. Сейчас понятно, что один ген может вызывать и синдромальную, и несиндромальную формы глухоты, или может быть ассоциирован с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типом наследования. Выявление миозина 7А в качестве гена, ответственного и за синдромальную, и за несиндромальную форму глухоты, упразднило догму «один ген —одна болезнь». Сверх того, мутации пендрина вызывают и синдром Пендреда и изолированный (несиндромальный) увеличенный водопровод преддверия (УВП).
Еще больше сбивает с толку тот факт, что различные мутации миозина 7А вызывают и доминантную и рецессивную формы несиндромальной глухоты. Аналогичным образом обстоят дела и с коннексином-26: он ассоциирован и с доминантной, и с рецессивной формами передачи. В дополнение к причинному гену для оценки клинической тяжести заболевания в настоящее время все больше принимается во внимание генетический фон пациента и другие модифицирующие гены. Например, тяжесть синдрома Варденбурга у пациента будет определяться не только мутацией гена РАХЗ, но и природой остальных генов, присутствующих в геноме.
Некоторые гены и семейства генов особенно важны для клинической отологии, включая GJB (семейство генов щелевых контактов), SLC26A4, миозины и митохондриальный ген 12S рибосомальной РНК. Они будут обсуждаться в отдельных статьях на сайте - пользуйтесь формой поиска на главной странице сайта.
