Варианты менделевского наследования в менделевской генетике
Успех программы генома человека в секвенировании всего генома непосредственно повлиял на наше понимание отиатрических и нейроотиатрических расстройств. В частности, мы получили понимание молекулярных механизмов нарушений слуха, вестибулярных шванном и гломусных опухолей. В этой статье рассматриваются принципы менделевской генетики и обобщается наше представление о вышеупомянутых заболеваниях.
а) Аутосомно-доминантное наследование в менделевской генетике. При аутосомно-доминантных заболеваниях для рождения больного ребенка достаточна передача редкого аллеля гена одним гетерозиготным родителем. Гетерозиготный родитель может воспроизводить два типа гамет. Одна гамета несет мутантную форму изучаемого гена, а другая нормальную форму.
Каждая из этих гамет имеет равный шанс быть использованной при формировании зиготы. Таким образом, вероятность того, что потомство родителя с аутосомно-доминантно передающимся заболеванием будет больным, равна 50%. При наследовании по аутосомно-доминантному типу ожидается равное число больных мужчин и женщин, и будет поражена примерно половина потомства больного человека. Если наблюдается передача признака от мужчины к мужчине, то вероятность того, что наследование происходит по Х-сцепленному типу, может быть исключена.
Если мутантный фенотип всегда экспрессируется у лиц, несущих аллель заболевания, то его пенетрантность называется полной; в противном случае она называется неполной. Когда пенетрантность соответствующего гена полная или 100%, модель его наследования может быть прослежена относительно просто. Полная пенетрантность доминантного аллеля приводит к экспрессии фенотипа заболевания у всех носителей этого аллеля без пропуска поколений.
Однако с неполной пенетрантностью затрагиваемого гена модель наследования затрагиваемого признака распознать труднее, т. е. далеко не просто отличить доминантное наследование с пониженной пенетрантностью от более сложных типов наследования. Неспособность гена экспрессировать себя может иметь множество причин. Распространенным обоснованием, выдвинутым для объяснения пониженной пенетрантности, является эффект генетического окружения. На разнообразие генов влияют такие факторы как генетическая избыточность, наличие более чем одного гена для выполнения заданной функции и гены-модификаторы.
Неполная пенетрантность может также наблюдаться и на признаках, которые наследуются по аутосомно-рецессивному, Х-сцепленному рецессивному и Х-сцепленному доминантному типам.
Общеизвестно разнообразие проявления отдельных признаков синдромов. Некоторые признаки могут быть выражены в диапазоне от легкой до тяжелой формы и/или же разные комбинации сопутствующих симптомов могут проявляться у индивидуумов с одинаковой мутацией в пределах одной родословной. Пример с переменной экспрессивностью наблюдается в семьях с аутосомно-доминантным наследованием синдрома Варденбурга.
Некоторые представители одной пораженной семьи могут иметь телекант, седую прядь над лбом, гетерохромию радужки, тугоухость, в то время как у других с такой же мутацией может быть только телекант.
Типы наследования.
Родословные с аутосомным доминантным (А), аутосомным рецессивным (Б), Х-сцепленным (В) и митохондриальным (Г) типами наследования.
Аутосомное доминантное наследование характеризуется вертикальной передачей в отличие от горизонтального типа при рецессивном наследовании;
передача заболевания, наследуемого рецессивно, чаще встречается при близкородственном скрещивании, изображенном в родословной.
При Х-сцепленных заболеваниях здоровые матери-носители (показаны как точка в центре квадрата или круга) имеют больных и здоровых сыновей, в то время как все дочери здоровы.
С другой стороны, если болен только отец, все дети будут здоровы. Митохондриальные заболевания могут передаваться только от матери, так как митохондриальная ДНК представлена только в яйцеклетке.
б) Аутосомно-рецессивное наследование. Аутосомно-рецессивный признак характеризуется наличием двух здоровых родителей, которые являются гетерозиготными носителями мутантных форм рассматриваемого гена, но у которых фенотипическая экспрессия мутантного аллеля маскируется нормальной аллелью.
Эти гетерозиготные родители (A/а) могут генерировать два типа гамет, одну— несущую мутантную копию гена (а) и другую, имеющую нормальную копию гена (А). Из четырех возможных комбинаций этих двух типов гамет от каждого из родителей признаки будут проявляться только у потомства, который наследует обе мутантные копии (а/а). Из трех оставшихся возможностей все будут иметь нормальный фенотип слуха, но два из трех будут гетерозиготными носителями мутантной формы гена, как и родители-носители (исходные носители). Типичная рецессивная родословная с больными членами в одном поколении (горизонтальный тип), обнаруживающаяся при скрещивании между кузенами, изображена на рисунке ниже.
в) Х-сцепленное наследование в менделевской генетике. У женщины 22 пары аутосом и одна пара Х-хромосом (46ХХ), у мужчины — 22 аутосомы, одна X- и одна Y-xpoмосома (46XY). Таким образом, мужчины всегда получают свою Y-хромосому от отца, а Х-хромосому от матери, в то время как женщины получают одну из Х-хромосом от каждого из родителей. Поскольку мужчины имеют одну копию Х-хромосомы, они гемизиготны по генам, содержащимся в Х-хромосоме, и Х-хромосома является активной во всех их ядросодержащих клетках.
Как правило только одна из двух Х-хромосом, имеющихся у женщин, активна в какой-либо одной клетке, в то время как другая находится в неактивном состоянии посредством естественного процесса, известного как лайонизация. Этот случайный процесс инактивации происходит у всех женщин, гетерозиготных по мозаичным на тканевом уровне признакам, приводя к переменной экспрессии мутантного гена. Заболевания, которые редко проявляются клинически у гетерозиготных женщин, называют Х-сцепленными рецессивными. В женских тканях могут существовать различные пропорции клеток, в которых экспрессируются одна из двух аллелей Х-сцепленного локуса.
Иногда женщина-носитель может иметь некоторые симптомы Х-сцепленного рецессивного заболевания вследствие этой мозаичности в том случае, если она имеет большинство клеток с экспрессируемым мутантным аллелем. Передача Х-сцепленного рецессивного признака в родословной изображена на рисунке выше.
