Мендель установил два фундаментальных принципа генетики: сегрегации генов и их независимого наследования. Эти принципы относятся к процессам мейоза при формировании половых клеток. Сегрегация — это разделение гомологичных генов, представляющих отцовский и материнской вклад в генотип индивида, на две отдельные дочерние клетки. Таким образом, диплоидный геном сокращается до гаплоидного состояния у гамет (половых клеток). Принцип независимого наследования утверждает, что сегрегация одного гена происходит независимо от других генов. Эти принципы хорошо подходят для анализа и понимания наследования признаков с одним локусом.
Однако существует ряд отклонений от этих принципов, на некоторые из которых косвенно указывалось выше. Эти отклонения и их основные принципы способствовали улучшению нашего понимания генетической этиологии заболеваний.
а) Сцепление и рекомбинация. Не все гены расходятся независимо друг от друга. Это отклонение от менделевского принципа впервые было определено Томасом Морганом на основе анализа передачи отдельных признаков у дрозофил. Эксперименты показали наследование определенных пар аллелей в комбинации, не присутствующей в родительском фенотипе. Это новое сочетание аллелей считалось следствием кроссинговера и обмена генетическим материалом между двумя гомологичными хромосомами, известного как гомологичная рекомбинация, приводящего к образованию новой комбинации аллелей, не представленной в исходных родительских хромосомах.
Анализ частоты рекомбинации двух признаков, считающихся подконтрольными генам из одной группы сцепления, то есть на одной хромосоме, привел к формированию двух основных концепций, ставших основой генетической карты: гены расположены в линейной последовательности и частота, с которой два аллеля наследуются вместе, зависит от соответствующего физического расстояния между ними. Таким образом, чем ближе расположены два гена, тем выше вероятность, что они останутся сцепленными после мейоза. Взаимное хромосомное расположение генов может быть легко определено путем применения данных принципов сцепления и рекомбинации для получения генетических карт. Генетическое расстояние между двумя сцепленными генами определяется по частоте кроссинговера между двумя аллелями и измеряется в сантиморганидах (1 сМ); например, два локуса расположены на расстоянии 1сМ друг от друга на генетической карте, если вероятность рекомбинации в мейозе между ними равна 1%.
Таким образом, гены, расположенные далеко друг от друга в хромосоме, должны наследоваться независимо, в то время как гены, расположенные близко друг к другу будут иметь тенденцию оставаться связанными и после мейоза.
Типы наследования.
Родословные с аутосомным доминантным (А), аутосомным рецессивным (Б), Х-сцепленным (В) и митохондриальным (Г) типами наследования.
Аутосомное доминантное наследование характеризуется вертикальной передачей в отличие от горизонтального типа при рецессивном наследовании;
передача заболевания, наследуемого рецессивно, чаще встречается при близкородственном скрещивании, изображенном в родословной.
При Х-сцепленных заболеваниях здоровые матери-носители (показаны как точка в центре квадрата или круга) имеют больных и здоровых сыновей, в то время как все дочери здоровы.
С другой стороны, если болен только отец, все дети будут здоровы. Митохондриальные заболевания могут передаваться только от матери, так как митохондриальная ДНК представлена только в яйцеклетке.
б) Митохондриальное наследование. Не все гены одинаково наследуются от обоих родителей. Внеядерный митохондриальный геном наследуется только по материнской линии. Мужские митохондрии не попадают в новые формирующиеся зиготы. Такой тип наследования приводит к тому, что у имеющей данный признак матери его могут получить все дети, а при наличии признака у отца, он не проявится ни у одного из детей. На практике, экспрессия митохондриально наследуемых болезней зачастую варьирует, иногда с неполной пенетрантностью. При одинаковом генотипе всех передаваемых матерью митохондрий определяется гомоплазмия, при наличии генетических различий — гетероплазмия.
в) Геномный импринтинг. Манифестация некоторых генетических болезней зависит от пола передающего родителя. Считается, что это явление возникает вследствие геномного импринтинга. Этот феномен противоречит менделевскому учению о генетике, в котором подчеркивался одинаковый вклад отцовских и материнских генов, за исключением генов, находящихся на половых хромосомах. Таким образом, при определенных обстоятельствах, несмотря на наличие и материнских и отцовских аллелей, экспрессируется лишь один из родительских аллелей. Эта дифференцированная экспрессия родительских аллелей обнаруживается при определенных болезнях, когда наследование этого заболевания зависит от пола родителя, передающего мутантный ген.
Предполагается, что специфический генный импринтинг является следствием обратимой «эпигенетической» модификации родительского аллеля во время гаметогенеза, ведущей к его дифференциальной экспрессии. Точный механизм импринтинга и его эволюционное значение до сих пор остаются неизвестными. Гиперметилирование подвергнувшегося импринтингу гена представляет собой один из возможных механизмов.
Геномный импринтинг на уровне конкретного гена был идентифицирован в семейных случаях нехромаффинных параганглиом (ПГ; доброкачественные опухоли параганглионарных клеток, также известные как гломусные опухоли). Несмотря на доброкачественный характер, их рост может вызывать глухоту и/или парез лицевого нерва. Семейные ПГ имеют аутосомно-доминантный тип наследования с геномным импринтингом материнской аллели. Таким образом, заболевание передается через пораженную отцовскую аллель и не передается через материнскую.
Геномный импритинг
г) Мультифакториальное наследование. Выраженность фенотипа, результат которого определяется одним геном, называется менделевским признаком. Характер его передачи в роду в большинстве случаев может быть с легкостью определен, как было описано выше. С другой стороны, большинство распространенных человеческих болезней и признаков имеют нерегулярный характер наследования. Предполагается, что эти признаки определяются действием нескольких генов и/или негенетических факторов. Фенотип, являющийся результатом как генетических факторов, так и факторов окружающей среды, называется мультифакториальным или составным признаком.
Малую долю менделевских признаков по сравнению с мультифакториальными лучше всего демонстрирует пропорция между общим количеством известных менделевских признаков (около 6000 по данным труда McKusick «Менделевское наследование у людей») и общим количеством генов (приблизительно 30000). Важно подчеркнуть, что определение менделевских признаков в качестве «детерминированных» одним геном, является излишне упрощенным. По мере открытия большего количества менделевских заболеваний и изучения их фенотипов, становится все более очевидной их фенотипическая вариабельность и сложность, в то же время отличия от мультифакториальных черт становятся все более расплывчатыми. Фенотипическая изменчивость или вариабельность экспрессии, встречающиеся при контролируемых одним геном заболеваниях, таких как синдром Варденбурга, могут отражать взаимодействие основного гена, как например РАХЗ с «модифицирующими» генами.
Идентификация этих модифицирующих генов может иметь важное значение в понимании и лечении менделевских болезней с вариабельной экспрессивностью.
Считается, что относительно неравномерный характер наследования мультифакториальных признаков является результатом взаимодействия нескольких генов (полигенный). Это взаимодействие, по-видимому, отличается от предполагаемого для менделевских признаков. Но это отличие может быть на количественном, а не на качественном уровне. Например, вместо преобладающего влияния или эффекта одного гена на выраженность фенотипа, мультифакториальный признак характеризуется некоторым количеством генов с одинаковым влиянием или эффектом. Для обозначения генетического компонента мультифакториальных признаков используют такие термины как повышенный риск, предрасположенность, восприимчивость. Факторы, вносящие вклад в мультифакториальные признаки, исследованы недостаточно из-за своей сложности. Некоторые хорошо изученные болезни, такие как кардиоваскулярная патология и диабет, равно как и отдельные расстройства поведения, относятся к мультифакториальным.
Влияние негенетических факторов, например, факторов окружающей среды или стохастических процессов в ходе развития на разнообразные признаки также наглядно продемонстрировано в исследованиях однояйцевых близнецов.
