Рак — генетическое заболевание, развивающееся вследствие нарушений в ДНК, называемых мутациями. Возникая в генах, ответственных за рост клеток, мутации приводят к неконтролируемому размножению поврежденных клеток. Такой неконтролируемый рост клеток или ткани известен как рак. Изредка злокачественная опухоль развивается вследствие одной единственной мутации, но чаще необратимые и неконтролируемые изменения клеточной функции — следствие нескольких нарушений во многих разных генах.
Представление о генетических мутациях как единственной причине злокачественных опухолей сложилось относительно недавно, в течение последних 25 лет исследований. До 1970-х годов причины рака оставались совершенно неизвестными. Окончательно они не изучены до сих пор, однако уже ясно, что дефекты в иммунной системе, вирусы и метаболические расстройства сами по себе рак не вызывают. Эти факторы могут влиять на развитие злокачественных опухолей, но первопричина кроется в ДНК больного и способности генетического аппарата конкретного организма к нормальному функционированию.
Индивидуальные особенности генома складываются из унаследованных и измененных на протяжении жизни последовательностей ДНК. Таким образом, рак — болезнь нарушенной экспрессии ДНК. Нарушения или различия в структуре ДНК могут быть следствием мутаций — изменений в ДНК, ведущих к нарушениям соответствующих белков, или полиморфизма — изменения ДНК, ведущего к тонким нарушениям функции гена и структуры белка. Граница, разделяющая мутацию и полиморфизм, едва уловима.
Известно, что в развитии ИБС определенную роль играет наследственный фактор. Человек может унаследовать дефектные гены, вызывающие нарушения жирового обмена, вследствие чего у него повышен риск атеросклероза и, соответственно, смерти от инфаркта миокарда или инсульта. Также хорошо известно, что носитель дефектных генов может значительно повлиять на течение болезни, изменив образ жизни или воздействуя на факторы внешней среды.
Например, человек, склонный к ИБС, может снизить риск смерти, занимаясь физическими упражнениями, борясь с избыточной массой тела, придерживаясь диеты с низком содержанием жиров. Этот пример показывает, что развитие злокачественных опухолей имеет много общего с атеросклерозом: индивидуум может иметь врожденные генетические мутации или сталкиваться с факторами внешней среды, предрасполагающими к развитию онкологического процесса.
Последние встречаются в повседневной жизни; к ним относятся курение и воздействие веществ, способных повреждать ДНК. Кроме того, любой процесс, вызывающий деление клеток, например овуляция, также повышает риск появления ошибок при репликации ДНК. Однако индивидуальная предрасположенность к развитию РЯ может быть снижена приемом пероральных контрацептивов, подавляющих овуляцию и тем самым снижающих риск повреждения эпителия яичников, во время которого могут появляться мутации.
Многие заболевания с наследственной этиологией, включая описанный выше атеросклероз, развиваются вследствие одной единственной мутации; в отличие от них, развитие злокачественной опухоли требует накопления нескольких генетических нарушений. Этим рак отличается от большинства врожденных заболеваний, сопровождающихся нарушениями метаболизма, т. к. для его возникновения требуется более одного генетического события. Человек не появляется на свет с врожденным раком, как, например, с муковисцидозом или серповидноклеточиой анемией.
Можно родиться с мутацией гена, предрасполагающей к развитию рака, но большинство злокачественных опухолей развивается вследствие накопления соматических мутаций в процессе нормальной жизнедеятельности. Эти мутации возникают под влиянием вирусов, курения, употребления мяса, жареного на углях, или простых случайных ошибок, происходящих во время репликации ДНК: в делящейся клетке копируется ,'5 млрд нуклеотидпых пар, и при каждом делении происходят ошибки.
Трансформация клетки из нормальной в злокачественную в результате накопления ряда мутаций наиболее удачно была продемонстрирована при раке толстой кишки в работе Burt Vogelstein и соавт.. Согласно этой модели, требуется развитие ряда критических мутаций, поражающих гены, включая опухолевые супрессоры и онкогены; трансформация доброкачественной опухоли в злокачественную происходит длительно, без четких временных границ.
В развитие злокачественных опухолей вовлечено три больших группы генов: опухолевые супрессоры, онкогены и гены, ответственные за репарацию ДНК. Опухолевые супрессоры ответственны за синтез белков, подавляющих клеточный рост; они экспрессируются по рецессивному типу, и поэтому для развития опухолевого фенотипа необходима утрата обоих аллелей. Онкогены экспрессируются доминантно, их продукты обычно ответственны за стимуляцию клеточного роста; неконтролируемая экспрессия этих генов ведет к неконтролируемому росту клеток. Гены репарации ДНК ответственны за восстановление дефектов ДНК, происходящих при нарушениях точности ее нормальной репликации.
Даже при нарушении функции одного из них возможно накопление ошибок в ДНК, что в конце концов также приведет к ошибкам в генах, ответственных за рост клетки, с последующей утратой контроля над клеточным делением. Таким образом, развитие злокачественной опухоли — не результат отдельной ошибки или какого-то воздействия, а следствие накопления многих ошибок в течение определенного времени. В то же время появление мутаций служит инструментом эволюции.
Парадокс жизни заключается в том, что одни и те же мутации, ведущие к развитию злокачественных опухолей, метаболическим нарушениям и гибели отдельных организмов, отвечают и за эволюцию видов. По своей значимости для организма мутации могут быть благоприятными, вредными и нейтральными.
