Был своеобразный взрыв популярности исследований, изучающих молекулярную биологию рака эндометрия (РЭ). Цитогенетические исследования выявили грубые хромосомные нарушения, включая изменение количества репликаций определенных хромосом. Распространенность патологических изменений в данной группе опухолей сравнительно небольшая.
Около 80% содержат нормальный диплоидный набор ДНК. Анеуплоидия остальных 20% обычно связана с высокой злокачественностью, распространением заболевания за пределы матки, неблагоприятным по прогнозу морфологическим вариантом. Так называемая потеря гетерозиготности при раке эндометрия (РЭ) возникает относительно редко по сравнению с другими солидными опухолями.
В случае хромосомной утраты гетерозиготности возникают соответствующие молекулярно-генетические дефекты в области 17р и 10q, которые коррелируют с мутационной инактивацией генов ТР53 и PTEN. Опухоли с большим количеством генетических изменений сопровождаются более неблагоприятным прогнозом; некоторые из них характерны для рака эндометрия (РЭ), но могут встречаться и при атипической, но не простой гиперплазии.
Описана мутационная активация или аберрантная экспрессия некоторых онкогенов, но в меньшей степени, чем генов, подавляющих опухолевый рост. Чаще всего при злокачественных опухолях человека выявляют изменения протоонкогенов семейства RAS; при раке эндометрия (РЭ) их выявляют в 10—30% случаев.
Данная мутация, по-видимому, возникает на раннем этапе неопластического процесса и встречается с аналогичной частотой при гиперплазии эндометрия. Корреляция мутаций RAS с выживаемостью нестойкая. Примерно в 10 — 15% случаев рака эндометрия (РЭ) характеризуется повышенной экспрессией белка ERBB-2 (HER-2/neu). Повышенная экспрессия характерна для опухолей высокой степени дифференцировки или распространенных стадий.
Онкоген FMS кодирует тирозинкиназу, которая функционирует в качестве рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора. Экспрессия FMS коррелирует с выраженной стадией заболевания, высокой степенью дифференцировки (G3) и глубокой инвазией в миометрий. Экспрессия с-тус, которая наблюдается в нормальном эндометрии и при эндометриозе, более выражена в секреторном эндометрии.
По данным ряда исследований, при раке эндометрия (РЭ) отмечается амплификация c-myc.
Наиболее часто выявляемым генетическим нарушением при злокачественных опухолях человека является мутация гена-супрессора ТР53: ее выявляют в 10—30 % случаев РЭ. Повышенная экспрессия и/или мутация этого гена-супрессора связана с некоторыми прогностическими факторами. При исследовании 100 образцов ткани с гиперплазией эндометрия не было обнаружено ни одного случая мутации ТР53.
Анализ мутаций PTEN выявил соматическую инактивацию этого гена в 30—50 % случаев эпителиальных злокачественных опухолей эндометрия, поставив ее на лидирующее место среди наиболее частых молекулярно-генетических нарушений при раке эндометрия (РЭ). По-видимому, имеется корреляция между микросателлитной нестабильностью и мутацией PTEN. Последняя отмечается в 20 % случаев гиперплазии эндометрия, представляя раннее событие в развитии рака эндометрия (РЭ) I патогенетического варианта.
Наследственные мутации генов, кодирующих синтез белков, которые участвуют в репарации неправильно спаренных нуклеотидов ДНК, в основном MSH2 и MLM1, приводят к ННПКРР. Результатом этих же мутаций у женщин может быть рак эндометрия (РЭ). Для злокачественных опухолей у этих больных характерны мутации сдвига рамки считывания во множественных микросателлитных повторяющихся последовательностях по всему геному. Такая же нестабильность наблюдается примерно в 20% случаев спорадических злокачественных опухолей эндометрия.
При этих спорадических новообразованиях приобретенные мутации генов, участвующих в репарации неправильно спаренных нуклеотидов, встречаются редко. Опухоли эндометрия с микросателлитной нестабильностью чаще встречаются у больных с 1 патогенетическим вариантом рака эндометрия (РЭ), который характеризуется более благоприятным прогнозом. В некоторых случаях сложной гиперплазии, связанной с раком эндометрия (РЭ), также встречается подобная микросателлитная нестабильность, за исключением серозно-папиллярного рака.
Злокачественные опухоли при I патогенетическом варианте рака эндометрия (РЭ), который чаще встречается у ранее не рожавших и имеющих избыточную массу тела женщин, представлены высокодифференцированными аденокарциномами с поверхностной инвазией и благоприятным прогнозом. Для них характерны следующие генетические особенности: диплоидные, низкая аллельная неустойчивость, K-RAS, MLH1 метилирование и PTEN.
В противоположность этому для опухолей при II патогенетическом варианте типичны анеуплоидпость, высокая аллельная неустойчивость, повышенная экспрессия K-RAS, ТР53 и HER-2/neu.
В последнее время благодаря матричной специализированной технологии получена детальная характеристика злокачественных опухолей эндометрия. Следует отметить, что эти новые технологии находятся на ранней стадии разработки, хотя появилось множество статей с их описанием, во многих речь идет о микроанализе ДНК. Matsushima-Nishiu и соавт. исследовали эффекты экзогенной экспрессии PTEN в клеточных линиях РЭ, лишенных функционирования PTEN.
Они выявили повышенную экспрессию 99 генов и репрессию 72 генов, многие из которыхучаствуют в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе, что предполагает возможность идентифицировать нарушения молекулярных механизмов, вызванных критическими опухоль-ассоциированными генами.
Разрабатывается метод исследования белкового профиля (протеомикс), направленный на изучение интактных и фрагментированных белков и их функций. Новейшие технологии позволяют оценить уникальный белковый спектр в сыворотке, который отражает процессы, происходящие в различных органах. Главную роль в такой оценке играет биочип. Возможен анализ образца сыворотки объемом всего 0,001 мл. Данная методика весьма чувствительна для определения спектра низкомолекулярных белков.
В настоящее время представители GOG осуществляют забор образцов (опухолевая ткань, сыворотка, моча) у большого количества больных РЭ для хранения в банке биологических образцов с целью тщательно их исследовать с использованием этих новейших технологий, которые, как мы надеемся, позволят глубже изучить природу опухолевого процесса.
Hanson и соавт., обследовав 111 больных раком эндометрия (РЭ) I стадии, обнаружили опухолевые клетки в просветах капилляроподобных сосудов (КПС) у 16, в основном с низкодифференцированными опухолями и глубокой инвазией миометрия. Частота рецидивов у этих пациенток достигла 44% по сравнению с 2% без поражения КПС.
Таким образом, речь идет о независимом прогностическом факторе. В исследовании GOG, включавшем 621 пациентку, у 93 (15%) имело место вовлечение КПС. У этих больных частота возникновения метастазов в тазовых и парааортальных лимфоузлах составила 27 и 19% соответственно. При отсутствии злокачественных клеток в просветах КПС эти показатели равнялись 7 и 3 % соответственно.
Используя многофакторный анализ рецепторного статуса в опухоли, Creasman и соавт. установили, что при I и II стадиях РЭ наличие прогестероновых рецепторов (ПР) было высокозначимым независимым прогностическим фактором. Исключив учет в опухоли этих рецепторов и определяя вместо них эстрогенный статус, пришли к выводу, что наличие эстрогеновых рецепторов (ЭР) также служит независимым прогностическим фактором, но не настолько значимым, как уровень ПР.
