Первичная лимфома центральной нервной системы, сетчатки и стекловидного тела: признаки, гистология, лечение, прогноз
Первичная лимфома центральной нервной системы, сетчатки и стекловидного тела (primary vitreoretinal and central nervous system lymphoma - PVRCNSL) - необычный вариант лимфомы, поражающий головной мозг, его оболочки и, зачастую, внутриглазные структуры (1-39). Если первым поражается глаз, эту опухоль называют витреоретинальной лимфомой (vitreoretinal lymphoma -VRL) (1, 12); мы также будем пользоваться этим термином, независимо от наличия поражения центральной нервной системы.
Исторически это заболевание называлось микроглио-матоз, ретикулярноклеточная саркома и гистиоцитарная лимфома, поскольку было неясно, какие клетки являются источником опухоли. Впоследствии было установлено, что заболевание вызывается пролиферацией В-лимфо-цитов, и от этих терминов отказались. Патологический процесс очень часто поражает зрительный нерв, сетчатку и стекловидное тело (1-39). Это заболевание составляет около 65% случаев внутриглазной лимфомы, двустороннее поражение развивается приблизительно у 90% больных (37). Примерно у 80% пациентов с витреоретинальной лимфомой поражение глаз является первым проявлением (системного) заболевания.
Первичная внутриглазная лимфома часто развивается у престарелых иммунокомпетентных пациентов (средний возраст составляет 60 лет). Однако отмечается увеличение частоты этой опухоли у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией и с синдромом иммунодефицита человека. У пациентов с иммунодефицитом заболевание протекает более агрессивно и характеризуется худшим прогнозом.
а) Клиническая картина. Существует несколько клинических вариантом витреоретинальной лимфомы. Обычно она развивается в виде лоскутных желтых новообразований сетчатки, сопровождающихся вторичной клеточной инфильтрацией стекловидного тела. В некоторых случаях преобладает клеточная инфильтрация стекловидного тела, а поражение сетчатки клинически не выявляется. Опухолевые клетки в стекловидном теле формируют характерные скопления, но иногда наблюдается очень нежная равномерная клеточная инфильтрация. Наличие клеточных элементов в стекловидном теле указывает на воспалительный процесс, и злокачественная опухоль зачастую ошибочно принимается за ретинит, витреит или увеит; для описания таких случаев используется термин «маскарадный синдром», обозначающий злокачественный процесс, симулирующий доброкачественное заболевание.
В частности, могут ошибочно диагностироваться такие заболевания, как цитомегаловирусный ретинит, острый некроз сетчатки, токсоплазмозный ретинит и некоторые другие воспалительные заболевания. В других случаях витрео-ретинальная лимфома может симулировать метастатическую карциному хориоидеи, амеланотическую меланому хориоидеи и другие новообразования.
Витреоретинальная лимфома первично поражает сетчатку и/или диск зрительного нерва. Поражение сетчатки характеризуется ее утолщением за счет формирования инфильтрата желтого цвета и появлением клеточного выпота в стекловидном теле. В некоторых случаях формируются муфты сосудов сетчатки, что указывает на диагноз васкулит сетчатки или ангиит в виде «заиндевелой веточки» (ангиоцентрическая лимфома). Инфильтрация головки зрительного нерва сопровождается гиперемией и отеком ДЗН.
Очень характерный широко известный признак, наблюдаемый во многих случаях витреоретинальной лимфомы,-наличие округлого или «географического» грязно-желтого объемного образования под пигментным эпителием сетчатки (8,10,35). Несколько таких образований обычно сливаются и формируют диффузный грязно-желтый инфильтрат, представляющий собой отслойку пигментного эпителия сетчатки над скоплением некротизированных злокачественных В-лимфоцитов. Первоначально это образование выглядит гомогенно-желтым, но впоследствии на его поверхности появляются характерные коричневые глыбки пролиферирующего пигментного эпителия сетчатки.
ПЕРВИЧНАЯ ВИТРЕОРЕТИНАЛЬНАЯ ЛИМФОМА
Первичная витреоретинальная лимфома первично поражает сетчатку, стекловидное тело и зрительный нерв. Хотя известны случаи изолированного поражения глазного яблока, у большинства пациентов уже имеется или разовьются позже первичная лимфома центральной нервной системы как компонент того же патологического процесса. Что касается витреоретинальной лимфомы, оптимальным методом подтверждения диагноза обычно является цитологические исследование биоптата стекловидного тела.
При осмотре на щелевой лампе у пациента с первичной витреоретинальной лимфомой определяется клеточная инфильтрация переднего отдела стекловидного тела. Обратите внимание на скопления желто-белых опухолевых клеток в переднем отделе стекловидного тела.
При КТ черепа определяется крупная внутричерепная лимфома. Пациентам с подозрением на первичную витреоретинальную лимфому периодически должна выполняться компьютерная или магнитная резонансная томография черепа.
При офтальмоскопии пациента с витреоретинальной лимфомой определяется характерное помутнение стекловидного тела за счет желто-белой опухолевой ткани. Сетчатка визуализируется плохо вследствие опухолевого поражения вышележащего стекловидного тела.
При цитологическом исследовании биоптата стекловидного тела определяются злокачественные клетки лимфомы (гематоксилин-эозин, х300).
На глазном дне женщины 57 лет определяется поражение зрительного нерва неходжкинской лимфомой.
Срез зрительного нерва пациента, показанного на рисунке выше: определяются базофильные клетки лимфомы, инфильтрирующие перегородки мягкой мозговой оболочки (гематоксилин-эозин, х20).
б) Диагностика. При подозрении на витреоретинальную лимфому на основании результатов офтальмологического осмотра, для подтверждения диагноза необходимо выполнить неврологическое обследование, люмбальную пункцию с исследованием спинномозговой жидкости и лучевое исследование головного мозга, обычно компьютерную или магнитную резонансную томографию. Выявление лимфомы центральной нервной системы свидетельствует в пользу диагноза сопутствующей витреоретинальной лимфомы, а не воспалительного заболевания.
Необходимо подчеркнуть, что наиболее информативным методом диагностики ранних стадий витреоретинальной лимфомы является офтальмоскопия, этот метод гораздо более чувствителен при выявлении начального поражения сетчатки и стекловидного тела, нежели КТ и МРТ. Ценность стандартных методов исследования, таких как флюоресцентная ангиография и ультразвуковое исследование, очень невелика, так как они не позволяют дифференцировать витреоретинальную лимфому от других воспалительных или неопластических процессов. Диагноз обычно ставится на основании цитологического исследования материала, забранного при тонкоигольной аспирационной биопсии или витрэктомии, во время которого выявляются клетки лимфомы (15-23).
В случаях, когда клеточная инфильтрация стекловидного тела не выражена, большее количество ткани возможно получить при тонкоигольной аспирационной биопсии образования, лежащего под пигментным эпителием сетчатки. Забранный материал обрабатывается по стандартным цитологическим методикам, исследование препаратов осуществляет цитолог или патологоанатом, специализирующийся на заболеваниях глаз. Хотя у цитолога, опытного в вопросах глазной патологии, диагноз обычно не вызывает затруднений, иногда для подтверждения диагноза и точной характеристики лимфоцитов в образцах стекловидного тела требуется применение иммунопатологических методов (14).
в) Патологическая анатомия. Еще несколько лет назад природа клеток, инфильтрирующих сетчатку, стекловидное тело и субэпителиальное (ПЭС) пространство при витреоретинальной лимфоме, была неясна. Как уже упоминалось выше, это состояние исторически именовалось микроглиоматозом, ретикулярноклеточной карциномой и гистиоцитарной лимфомой. Недавно появившиеся методики потоковой цитометрии и иммуногистохимических исследований позволили в большинстве случаев идентифицировать эти клетки как злокачественные В-лимфоциты (13-24).
При гистологическом исследовании определяется диффузная инфильтрация сетчатки крупными злокачественными В-лимфоцитами. Аналогичные клетки выявляются в субэпителиальном (ПЭС) пространстве, стекловидном теле и, иногда, кровеносных сосудах сетчатки. Характерным признаком, наблюдаемым при гистологическом и цитологическом исследованиях, является обширный некроз опухолевых клеток, особенно выраженный среди клеток, инфильтрирующих стекловидное тело и субэпителиальное пространство, где отсутствует кровоснабжение. Хотя в большинстве случаев опухолевые клетки представляют собой В-лимфоциты, те же клинические и гистологические изменения иногда наблюдаются в глазах с кожной Т-клеточной лимфомой (грибовидным микозом - mycosis fungoides) и другими редкими формами лимфомы.
г) Лечение. Лечение витреоретинальной лимфомы зависит от распространенности процесса. Если опухоль ограничена глазным яблоком и поражения головного мозга не выявлено, проводится внешнее облучение пораженного глаза в дозе, обычно, от 3500 до 4000 сГр фракциями по 200 сГр или интравитреальная химиотерапия (12,25-29). В большинстве случаев наблюдается двустороннее поражение, и, в зависимости от клинической ситуации, лечебное воздействие оказывается на оба глаза. При сопутствующем поражении головного мозга обычно рекомендуют облучение черепа в тех же дозах, обычно комбинируемое с системной химиотерапией или интратекальным введением метотрексата в соответствующей дозировке.
Хотя это и не является общепринятой практикой, мы не рекомендуем проводить профилактическое облучение непораженного глаза у пациентов с лимфомой ЦНС. Однако необходимо пристальное наблюдение офтальмологом и, как только будет выявлено поражение глаза, проведение лучевой терапии. Неплохие результаты были достигнуты при интравитреальных инъекциях метотрексата и ритуксимаба (26-28).
Хотя после проведенного полноценного лечения отдельные пациенты кажутся совершенно здоровыми, обширное поражение центральной нервной системы значительно ухудшает прогноз. Такие больные нуждаются в пристальном наблюдении.
Клинические примеры первичной лимфомы центральной нервной системы, сетчатки и стекловидного тела:
д) Список использованной литературы:
1. Nussenblatt RB, Chan СС, Wilson WH, et al. CNS and Ocular Lymphoma Workshop Group. International Central Nervous System and Ocular Lymphoma Workshop: recommendations for the future. Ocul Immunol Inflamm 2006;14:139-144.
2. Freeman LN, Schachat AP, Knox DL, et al. Clinical features, laboratory investigations, and survival in ocular reticulum cell sarcoma. Ophthalmology 1987;94:1631-1639.
3. Char DH, Ljung BM, Miller T, et al. Primary intraocular lymphoma (ocular reticulum cell sarcoma) diagnosis and management. Ophthalmology 1988;95:626-630.
4. Ridley ME, McDonald HR, Sternberg P Jr, et al. Retinal manifestations of ocular lymphoma (reticulum cell sarcoma). Ophthalmology 1992;99:1153-1160.
5. Buettner H, Bolling JP. Intravitreal large-cell lymphoma. Mayo Clin Proc 1993; 68:1011-1015.
6. Akpek EK, Ahmed I, Hochberg FH, et al. Intraocular-central nervous system lymphoma: clinical features, diagnosis, and outcomes. Ophthalmology 1999;106: 1805-1810.
7. Gill MK, Jampol LM. Variations in the presentation of primary intraocular lymphoma: case reports and a review. Surv Ophthalmol 2001; 45:463-471.
8. Buggage RR, Chan CC, Nussenblatt RB. Ocular manifestations of central nervous system lymphoma. Curr Opin Oncol 2001; 13:137-142.
9. Chan CC, Buggage RR, Nussenblatt RB. Intraocular lymphoma. Curr Opin Ophthalmol 2002;13:411-418.
10. Gass JD, Sever RJ, Grizzard WS, et al. Multifocal pigment epithelial detachments by reticulum cell sarcoma: a characteristic funduscopic picture. Retina 2003;23:135-143.
11. Chan CC, Wallace DJ. Intraocular lymphoma: update on diagnosis and management. Cancer Control 2004; 11:285-295.
12. Sagoo MS, Mehta H, Swampillai AJ, et al. Primary intraocular lymphoma. Surv Ophthalmol 2013;59(5):503-516.
13. Kaplan HJ, Meredith ТА, Aaberg TM, et al. Reclassification of intraocular reticulum cell sarcoma (histiocytic lymphoma). Immunologic characterization of vitreous cells. Arch Ophthalmol 1980;98:707-710.
14. Wilson DJ, Braziel R, Rosenbaum JT. Intraocular lymphoma. Immunopathologic analysis of vitreous biopsy specimens. Arch Ophthalmol 1992;110:1455-1458.
15. Shields JA, Shields CL, Ehya H, et al. Fine-needle aspiration biopsy of suspected intraocular tumors. The 1992 Urwick Lecture. Ophthalmology 1993;100:1677-1684.
16. Pavan PR, Oteiza EE, Margo CE. Ocular lymphoma diagnosed by internal subretinal pigment epithelium biopsy. Arch Ophthalmol 1995;113:1233-1234.
17. Davis JL, Viciana AL, Ruiz P. Diagnosis of intraocular lymphoma by flow cytometry. Am f Ophthalmol 1997;124:362-372.
18. Ciulla ТА, Pesavento RD, Yoo S. Subretinal aspiration biopsy of ocular lymphoma. Am J Ophthalmol 1997;123:420-422.
19. Levy-Clarke GA, Byrnes GA, Buggage RR, et al. Primary intraocular lymphoma diagnosed by fine needle aspiration biopsy of a subretinal lesion. Retina 2001;21:281-284.
20. Levy-Clarke GA, Byrnes GA, Buggage RR, et al. Primary intraocular lymphoma diagnosed by tine needle aspiration biopsy of a subretinal lesion. Retina 2001;21:281-284.
21. Rao M. Primary intraocular lymphoma diagnosed by fine needle aspiration biopsy of a subretinal lesion. Retina 2002;22:512-513.
22. Coupland SE, Bechrakis NE, Anastassiou G, et al. Evaluation of vitrectomy specimens and chorioretinal biopsies in the diagnosis of primary intraocular lymphoma in patients with Masquerade syndrome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003; 241:860-870.
23. Pleyer U, Hummel M, Stein H. Evaluation of vitrectomy specimens and chorioretinal biopsies in the diagnosis of primary intraocular lymphoma in patients with masquerade syndrome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003;241:860-870.
24. Johnston RL, Tufail A, Lightman S, et al. Retinal and choroidal biopsies are helpful in unclear uveitis of suspected infectious or malignant origin. Ophthalmology 2004; 111:522-528.
25. Valluri S, Moorthy RS, Khan A, et al. Combination treatment of intraocular lymphoma. Retina 1995;15:125-129.
26. Fishburne BC, Wilson DJ, Rosenbaum JT, et al. Intravitreal methotrexate as an adjunctive treatment of intraocular lymphoma. Arch Ophthalmol 1997;115:1152-1156.
27. Velez G, Boldt HC, Whitcup SM, et al. Local methotrexate and dexamethasone phosphate for the treatment of recurrent primary intraocular lymphoma. Ophthalmic Surg Lasers 2002;33:329-333.
28. Smith JR, Rosenbaum JT, Wilson DJ, et al. Role of intravitreal methotrexate in the management of primary central nervous system lymphoma with ocular involvement. Ophthalmology 2002;109:1709-1716.
29. Levy-Clarke GA, Chan CC, Nussenblatt RB. Diagnosis and management of primary intraocular lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2005;19:739-749.
30. Gass JD, Weleber RG, Johnson DR. Non-Hodgkin’s lymphoma causing fundus picture simulating fundus flavimaculatus. Retina 1987;7:209-214.
31. Gass JD, Trattler HL. Retinal artery obstruction and atheromas associated with non-Hodgkin’s large cell lymphoma (reticulum cell sarcoma). Arch Ophthalmol 1991;109:1134-1139.
32. Brown SM, Jampol LM, Cantrill HL. Intraocular lymphoma presenting as retinal vasculitis. Surv Ophthalmol 1994;39:133-140.
33. Matzkin DC, Slamovits TL, Rosenbaum PS. Simultaneous intraocular and orbital non-Hodgkin lymphoma in the acquired immune deficiency syndrome. Ophthalmology 1994;101:850-855.
34. Cohen RG, Hedges TR3rd, Duker JS. Central retinal artery occlusion in a child with T-cell lymphoma. Am J Ophthalmol 1995; 120:118-120.
35. Dean JM, Novak MA, Chan CC, et al. Tumor detachments of the retinal pigment epithelium in ocular/central nervous system lymphoma. Retina 1996;16:47-56.
36. Oh KT, Polk TD, Boldt HC, et al. Systemic small noncleaved cell lymphoma presenting as a posterior choroidal mass. Am J Ophthalmol 1998;125:560-562.
37. Towler H, de la Fuente M, Lightman S. Posterior uveitis in Hodgkin’s disease. Aust N Z J Ophthalmol 1999;27:326-330.
38. Shah GK, Kleiner RC, Augsburger JJ, et al. Primary intraocular lymphoma seen with transient white fundus lesions simulating the multiple evanescent white dot syndrome. Arch Ophthalmol 2001;119:617-620.
39. To KW, Thirkill CE, Jakobiec FA, et al. Lymphoma-associated retinopathy. Ophthalmology 2002; 109:2149-2153.
