Лечение миелосупрессии и анемии из-за химиотерапии факторами роста
Применение гемопоэтических факторов было чрезвычайно распространено при поддерживающей терапии. Быстрое развитие знаний в области молекулярной биологии и биохимии гликопротеидных гормонов, которые регулируют гемопоэз, привело к их широкому практическому применению.
С момента их появления в 1989 г. повысились эффективность терапии миелосупрессии, вызванной XT, и качество защиты больной от инфекции. Этот класс веществ включает гранулоцитарный (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ). Биологическая активность этих белков — комплексная и многофункциональная, стимулирует изменения в росте, дифференцировке, распределении и функциональном статусе зрелых клеток, а также их предшественников.
В первых исследованиях Г-КСФ и ГМ-КСФ вводили в основном в/в. Затем большинство исследований показало, что п/к введение 1 или 2 раза в сутки стимулирует миелоидный ряд клеток больше, чем 2—4-часовая в/в инфузия. Рекомендованная доза ГМ-КСФ — 250 мкг/м2, или 3—5 мкг/кг. Интересно, что по крайней мере в некоторых случаях довольно низкие дозы ГМ-КСФ могут обладать большей способностью стимулировать клетки миелоидного ряда, чем высокие дозы.
В клинических исследованиях также отмечалось повышение функции нейтрофилов с точки зрения адгезии, фагоцитоза и хемотаксиса; кроме того, ГМ-КСФ может активировать лимфоциты. Существует два типа Г-КСФ: филграстим и пэгфилграстим пролонгированного действия. Рекомендованная доза филграстима — 5 мкг, вводится п/к. Лечение необходимо начинать минимум через 24 ч после проведения химиотерапии (ХТ) и следует продолжать ежедневно, до тех пор пока абсолютное число нейтрофилов не превысит 10 000/мкл.
Не следует начинать следующий курс химиотерапии (XT) раньше 48 ч после введения последней дозы. Рекомендуемая доза пэгфилграстима — 6 мг. Препарат вводится п/к по крайней мере через 24 ч после окончания инфузии химиопрепаратов, в течение 14 дней не следует начинать химиотерапию (ХТ). Боль в костях — наиболее распространенный побочный эффект Г-КСФ. Другие, более редкие эффекты включают:
- пятнистую и узелковую кожную сыпь;
- обострение основныхаутоиммунныхзаболеваний;
- анафилактический шок (редко);
- умеренно повышенный риск тромбоза;
- теоретически возможно обострение основного злокачественного процесса.
Очевидно, что введение Г-КСМ или ГМ-КСМ ускоряет восстановление количества нейтрофилов до значимого уровня после применения стандартных доз химиотерапии (XT). Установлено, что Г-КСФ уменьшает вероятность лихорадочной нейтропении при использовании режимов химиотерапии (XT) с повышенным риском ее возникновения.
Существование гормонов, которые регулируют эритропоэз, предполагалось в течение 100 лет. В 1985 г. две независимые группы исследователей клонировали ген, ответственный за этот фактор роста. Он был маркирован как ген Еро. Почки — важнейший орган, продуцирующий эритропоэтин. Очевидно, местом синтеза у плода служит печень, и в последней трети гестационного периода продукция эритропоэтина начинает осуществляться почками. Эритропоэтин стимулирует деление и дифференцировку предшественников эритроцитов в костном мозге.
Эпоэтин-а — гликопротеид, полученный методом рекомбинации ДНК из клеток млекопитающих, в которые вводится ген человека Еро. Тканевая гипоксия считается ведущим стимулом для продукции эритропоэтина. Относительно небольшие потери крови (например, 1 ЕД) лишь умеренно стимулирует продукцию эритропоэтина. У большинства пациенток при использовании XT рано или поздно развивается анемия. Концентрация гемоглобина обычно находится в диапазоне 70—120 г/л, а гематокрит составляет примерно 25—30 %.
Этого достаточно, чтобы стимулировать эндогенную продукцию эритропоэтина. Однако оказалось, что чувствительность к эритропоэтину существенно снижена у больных, которые получали химиопрепараты.
Эпоэтин снижает необходимость переливания крови у больных с анемией и в целом способен улучшить качество жизни. Его назначают, когда гемоглобин падают ниже 100 г/л или когда имеются показания к переливанию крови. Однако до начала применения эпоэтина необходимо повысить количество железа. Многие практикующие врачи использовали эпоэтин в дозе 150 ЕД/кг п/к 3 раза в неделю в течение 12 нед. Доза может быть увеличена до 300 ЕД/кг. Другие врачи применяют эпоэтин ежедневно в дозе 60 ЕД/кг, увеличивая до максимальной дозы 90 ЕД/кг/сут.
Другой часто используемый способ представляет собой введение 40 000 ЕД/нед. с увеличением дозы до 60 000 ЕД у больных, у которых не был отмечен благоприятный эффект. Дарбэпоэтин-а представляет собой препарат пролонгированного действия, который вводится в дозе 3 мкг/кг каждые 3 нед. Побочные эффекты редки и включают повышение АД у больных с терминальной стадией почечной недостаточности. К другим нежелательным явлениям относятся отеки и диарея.
Все большее беспокойство вызывают недавно проведенные научные исследования, которые указывают на то, что эритропоэтиновый рецептор экспрессируется в некоторых линиях малигнизированных клеток, что ставит вопрос о возможной стимуляции роста опухолевых клеток этими препаратами. Более того, два больших рандомизированных научных исследования сообщили о значительном ухудшении контроля над опухолью и показателей выживаемости у больных, получавших эпоэтин. Следствием применение эпоэтина также были тромбоэмболические осложнения, которые, возможно, связаны с увеличением уровня гемоглобина.
Опрелвекин получают из Е. coli с помощью методов рекомбинантной ДНК. Белок очень похож на интерлейкин-11 (ИЛ-11) — тромбопоэтический фактор роста, непосредственно стимулирует пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и созревание мегакариоцитов, которые, в свою очередь, увеличивают продукцию тромбоцитов. ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга и принадлежит к семейству цитокинов. Обычная доза составляет 50 мкг/кг, которая вводится 1 раз в сутки и/к в живот или в боковую поверхность бедра.
Лечение необходимо начинать через 6—24 ч после завершения XT и продолжать до тех пор, пока минимальное содержание тромбоцитов не составит 50 000/мкл. Возможные побочные эффекты включают умеренную задержку жидкости, относительно кратковременное потемнение в глазах и кратковременное появление сыпи в месте введения препарата. Кроме того, ИЛ-11 следует применять с осторожностью у больных с предсердной аритмией в анамнезе. Сообщалось также об анафилактических реакциях.
