Генетика рака шейки матки. Какова наследственность?
Установлено, что инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) — наиболее вероятный фактор, вызывающий рак шейки матки (РШМ). Однако некоторые факты свидетельствуют, что самой по себе ВПЧ-инфекции недостаточно, чтобы вызвать это заболевание.
Вирусный геном содержит несколько открытых рамок считывания, кодирующих ряд белков, и стабильно встраивается в геном инфицированного организма. Хотя общая точка интеграции не обнаружена, последовательности ВПЧ выявлены встроенными вблизи клеточных онкогенов c-myc и N-myc по меньшей мере в нескольких клеточных линиях рака шейки матки (РШМ).
В большинстве случаев эта интеграция нарушает открытые рамки считывания Е1 и Е2, но оставляет без изменения открытые рамки считывания Е6 и Е7. Белки, кодируемые генами Е6 и Е7 онкогенных штаммов ВПЧ, эффективно вызывают иммортализацию первичных кератиноцитов, что было показано Barbosa и Schickel в 1989 г.
Молекулярные причины разницы в онкогенности различных типов ВПЧ остаются неизвестными. Munger и соавт. выявили некоторые биохимические и биологические различия между белками Е7 низкого риска (слабоонкогенных) типов ВПЧ, например ВПЧ-6, и высокого риска (онкогенных) типов, в частности ВПЧ-16.
Kastan и соавт. предположили, что Тр53 может функционировать как «экстренный тормоз» в клетках с развившимся повреждением ДНК. Клетки, поврежденные облучением, часто останавливают клеточный цикл в фазе G1—S, возможно, с целью устранить нарушения.
Эта остановка клеточного цикла сопровождается временным повышением белка Тр53 дикого типа и не наблюдается в клетках с мутациями гена ТР53. Kessis и соавт. предположили, что экспрессия онкогенного ВПЧ-16 может нарушать связанный с Тр53 механизм клеточного ответа на повреждение ДНК.
При трансфекции белка Е6 ВПЧ-16 в клетки с нормальной системой репарации ДНК уровень белка Тр53 становится неопределяемым и остановки цикла после повреждения ДНК не происходит. В итоге развивается генетическая нестабильность, ведущая к дальнейшему накоплению мутаций и канцерогенезу.
