Генетика рака эндометрия. Какова наследственность?
Рак эндометрия (РЭ) — самое распространенное онкологическое заболевание женских половых органов в США. Чаще других встречаются три гистологических варианта: аденокарцинома, серозно-папиллярный и светлоклеточный рак. В этиологии РЭ прослеживается выраженный наследственный компонент, например связь с синдромом Линча II типа. Подсчитано, что около 6 % всех случаев РЭ обусловлены наследственными причинами. Большинство больных наследственным РЭ — выходцы из семей, страдающих ННПКРР.
Аденокарцинома — наиболее частый гистотип, встречающийся примерно в 70 % случаев рака эндометрия (РЭ). Выделяют два патогенетических варианта при аденокарциноме эндометрия. Предраковым предшественником аденокарциномы I типа служит гиперплазия эндометрия; злокачественный процесс развивается на фоне ожирения и/или приема эстрогенов. Аденокарцинома II типа возникает в условиях атрофического эндометрия.
Серозно-папиллярная аденокарцинома — особо агрессивная опухоль, часто развивающаяся на фоне гиперплазии эндометрия.
Молекулярные изменения, приводящие к развитию рака эндометрия (РЭ), изучены недостаточно. Несколько исследований выявило утрату гетерозиготности в различных участках генома. Это стало причиной поиска гснов-супрессоров в этих областях. Обнаружены делеции на участках 3р, 10q, 17р и 18q. При серозно-папиллярном раке часто определяют делеции в области 1р.
В небольших исследованиях обнаружены повреждения онкогенов, например ras, K-ras, c-fms и с-erb-1, которые могут играть роль в развитии и прогрессии рака эндометрия (РЭ). Okamoto и соавт. исследовали генетические нарушения в 24 аденокарциномах эндометрия и выявили утрату гетерозиготности в 7 случаях, в 5 из которых отсутствовал локус на коротком плече хромосомы 17 (17р), где находится ген ТР53. Risinger и соавт. исследовали 21 случай рака эндометрия (РЭ) и обнаружили точечные мутации гена ТР53 в 3 (14 %) из них.
Рак эндометрия (РЭ) часто развивается у больных ННПКРР (синдром Линча типа II), что указывает на возможность участия одного и того же гена в развитии обоих заболеваний.
Поскольку прослеживается взаимосвязь рака эндометрия (РЭ) с ННПКРР, при котором выявляют дефекты репарации ДНК, многие исследователи изучали функции именно этой системы при РЭ и в 20—25 % случаев определили микросателлитную нестабильность. Однако мутации известных генов системы репарации ДНК (MSH2, MLH1, MSH3, PMS2, PMS1) обнаружены в малом проценте случаев. Система репарации ДНК подвержена метилированию промоторного региона MLH1, что ведет к его инактивации.
Генетика наследственного неполипозного колоректального рака (ННПКРР)
Интересно отметить, что существует полиморфизм системы репарации ДНК, отличающийся у представителей разных рас. Приблизительно у 6 % больных РЭ выявлены наследственные мутации генов репарации ДНК, которые могут быть первичными по крайней мере в одном из этих генов. Первичная мутация может локализоваться в половых клетках и, следовательно, определять наследственную форму РЭ. Какужеупоминалось, выявлены полиморфизмы, характерные для определенных рас. Kowalski идентифицировал 8 вариантов генов MLH1 или MSH2, наблюдаемых исключительно у чернокожих женщин.
Это может объяснять известные различия в выживаемости белых женщин и чернокожих со злокачественными опухолями и требует более подробного исследования. Кроме того, такие отличия важны для определения прогноза заболевания в различных группах пациентов. Можно было бы ожидать повышенную частоту мутаций онкогенов или опухолевых супрессоров в новообразованиях с нарушениями системы репарации ДНК, однако часто это оказывается не так, что демонстрирует неслучайность генетических мутаций.
Выявлено несколько опухолевых супрессоров, связанных с развитием злокачественных опухолей эндометрия. Гиперэкспрессия белка р53 или явные дефекты гена ТР53 обнаружены в 5—50 % случаев аденокарцином эндометрия. При гиперплазии эндометрия эти нарушения встречаются реже, что наводит на мысль о том, что мутации р53 — позднее событие в патогенезе рака эндометрия (РЭ). Частота мутаций ТР53 связана с морфологическим вариантом рака эндометрия (РЭ). В большинстве серозных опухолей матки выявляют мутации ТР53.
В то же время частота мутаций при аденокарциномах эндометрия значительно ниже. Эта связь между частотой мутаций и гистотипом опухоли может отчасти объяснить расовую предрасположенность чернокожих к раку эндометрия (РЭ). Экспрессия р53 может сопровождаться неблагоприятным прогнозом. Интересно отметить, что экспрессия р53 обратно пропорциональна экспрессии Bcl-2; мутации р21 и р185 также связаны с РЭ.
В нескольких исследованиях выявлена утрата гетерозиготности на хромосоме 10. В области 10q23—10q24 обнаружен ген-супрессор PTEN (гомолог фосфатазы и тензина); его мутации часто происходят при РЭ. PTEN кодирует цитоплазматическую фосфатазу белков и липидов, главным субстратом которой служит фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат (PIP-3). Накопление PIP-3 в клеточной мембране ведет к активации белков серин-треониновых киназ семейства Akt. Активация Akt, в свою очередь, оказывает влияние на выживаемость клеток, зависящую от уровня апоптоза и регуляции других генов. Мутация PTEN — раннее явление в патогенезе РЭ.
Экспрессия PTEN отсутствует в большинстве аденокарцином эндометрия, а также аномально пролиферирующих железах. Интересно, что мутации PTEN чаще выявляют на ранних стадиях заболевания. Прогностическая ценность мутаций PTEN и/или отсутствие экспрессии этого гена при РЭ, а также связь этих факторов с расовой принадлежностью, стадией и степенью злокачественности непонятны. Возможно, существует связь между инактивацией PTEN и дефектами системы репарации ДНК (фенотип микросателлитной недостаточности). Утраты других регионов на длинном плече хромосомы 10 не связаны с геном PTEN и могут содержать другие опухолевые супрессоры.
К онкогенам, связанным с раком эндометрия (РЭ), относится K-ras, мутации которого наблюдаются в 10—30 % случаев, причем, согласно предварительным данным, их считают ранним событием в патогенезе. Мутации K-ras при аденокарциномах встречаются чаще, чем при серозной опухоли. Ген HER-2/neu также связан с опухолями эндометрия; при этих новообразованиях возможна его гиперэкспрессия или амплификация; активация этого гена указывает на неблагоприятный прогноз. Молекулярные изменения, связанные с РЭ, интенсивно изучаются рядом исследовательских групп, и ожидается, что в ближайшие несколько лет представления об этиопатогенезе этого заболевания значительно прояснятся.
Геномные исследования рака эндометрия (РЭ) начаты совсем недавно; для этого используют и мышиные модели этого заболевания. Анализ генетических изменений при рак эндометрия (РЭ) с помощью биочипов обозначил ключевые молекулярные различия между аденокарциномами и другими, более агрессивными серозными гистотипами. Недавно Ferguson и соавт. выявили молекулярные особенности, указывающие на исход заболевания. Быстрый прогресс в изучении молекулярных нарушений при злокачественных опухолях эндометрия ведет к разработке новых методов их профилактики, диагностики и лечения.
