Нейрофиброматоз 1 типа - методы диагностики, лечения по Европейским рекомендациям
а) Синоним. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) также известен как периферический нейрофиброматоз (НФ) или болезнь фон Реклингхаузена.
б) Эпидемиология. Наиболее распространенная форма нейрофиброматоза (НФ) составляет около 96% случаев с заболеваемостью I на 4000 живорожденных. Гендерное и расовое преобладание не описано.
в) Этиология. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) наследуется по аутосомно-доминантному типу почти с полной пенетрантностью, но варьирующей экспрессией. Тем не менее, положительный семейный анамнез отмечается почти у 50% пациентов, остальные 50% случаев, как полагают, представляют собой новые мутации. Участвует ген супрессоров опухолей, Ген расположен в перицентрической области на длинном плече 17-й хромосомы и имеет чрезвычайно высокую скорость спонтанной мутации более чем с 200 вариантами, известными на настоящий момент.
Продукт гена, нейрофибромин, представляет собой большой цитоплазматический белок, существующий в нескольких формах в различных тканях; он, как полагают, взаимодействует с внутриклеточными цитоплазматическими микротрубочками.
г) Диагностика и лечение нейрофиброматоза 1 типа. Из-за отсутствия общепринятого генетического теста диагноз основан на клинических проявлениях. Они не всегда присутствуют с рождения, проявляясь в разные периоды жизни.
1. Кожные проявления:
- Пятна цвета «кофе с молоком»: участки ненормальной пигментации кожи от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров с четкими границами. Часто они наблюдаются при рождении и почти всегда проявлются до одного года. - С возрастом пятна могут увеличиваться в размерах и количестве, у 80% взрослых с НФ1 имеется, по крайней мере, шесть пятен. Они встречаются на большинстве участков тела, за исключением ладоней, подошв и головы.
- Веснушки: веснушки диаметром несколько миллиметров обычно находятся в субмаммарной, подмышечной или паховой областях. В отличие от пятен цвета «кофе с молоком», эти поражения могут не проявляться до позднего детства или начала пубертатного периода.
2. Глазные проявления:
- Узелки Пиша: пигментированные (желто-коричневые), гамартомы радужки, легко обнаружить с помощью щелевой лампы. Часто отсутствуют в детстве, узелки Лиша появляются с возрастом и имеются примерно у 94% постпубертатных пациентов. Гистопатологически они представлены массой меланоцитов.
- Другие (необычные) глазные проявления: врожденная глаукома, нейрофибромы век и конъюнктивы, утолщение роговицы, конъюнктивы и цилиарного нерва, астроцитомы сетчатки.
3. Опорно-двигательные нарушения:
- Клиновидная дисплазия крыла основной кости: наиболее типичное костное поражение, приводит к пульсирующему экзофтальму.
- Сколиоз: встречается у 10-20% пациентов, часто проявляется в подростковом возрасте.
- Большеберцовой ложный сустав: может быть устойчивым к лечению с необходимостью ампутации в 80% случаев.
- Другие: истончение коркового слоя кости, гиперплазии конечностей, и (редко) рабдомиосаркома.
4. Неврологические проявления:
- Периферические нейрофибромы: множественные кожные, подкожные и периферические поражения, часто распространяются в торакоабдоминальной области или вокруг соска. Гистологически доброкачественные (злокачественные преобразования редки и могут быть представлены в количестве от нескольких до нескольких тысяч). В основном они представляют собой косметическую проблему с возможностью определенной хирургической коррекции по желанию пациента.
- Плексиформные нейрофибромы: часто поражают большое количество периферических нервов или часть симпатической цепочки с потенциальным обезображиванием (гемигипертрофия руки/ноги) или нарушением функции вовлеченных областей. В целом доброкачественные, но злокачественное преобразование происходит (злокачественная оболочки периферических нервов опухоль: MPNST) в 6% случаев. Для бессимптомных поражений предпочтительна тактика выжидания и наблюдения; результаты лечения с 13-цис-ретиноевой кислотой и интерфероном альфа-2а находятся в стадии оценки.
При симптоматическом течении возможно хирургическое уменьшение/удаление опухоли. Тем не менее, риск местного рецидива высок; помимо этого, многие симптоматические поражения порой включают несколько невральных пучков с высоким риском послеоперационного неврологического дефицита. Для MPNST рекомендуется биопсия с последующей возможной ампутацией конечностей, лучевой терапией и химиотерапией (5-летняя выживаемость: 40%).
- Параспинальные нейрофибромы: наиболее распространенные опухоли, поражающие позвоночник у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1). Параспинальные нейрофибромы, как правило, возникают из спинальных корешков в шейном и поясничном отделах, они могут врасти в позвоночный канал через межпозвонковые отверстия, в результате чего формируются гантелевидные поражения. Хирургическая резекция показана во всех симптоматических случаях и по рентгенологическим критериям (масс-эффект) для шейно-грудной области (риск вторичной миелопатии в связи со сдавлением спинного мозга).
- Глиомы зрительных путей: наиболее распространенное проявление в центральной нервной системе при нейрофиброматозе 1 типа (НФ1), поражает примерно 15% пациентов. Эта опухоль обычно встречается в детском возрасте с наибольшим риском возникновения в течение первых шести лет жизни; женщины страдают вдвое чаще, чем мужчины. Развитие возможно в любой точке зрительного пути, но чаще всего встречаются прехиазмальные поражения. Приблизительно половина всех оптических глиом протекает бессимптомно, и большинство из них, в том числе симптоматические, редко прогрессируют.
Глазные признаки являются наиболее частыми клиническими проявлениями; у 39% детей с поражениями хиазмы выявляется гипоталамо-гипофизарная дисфункция.
д) Рекомендации:
— Бессимптомные случаи: регулярный офтальмологический осмотр, ежегодно в возрасте до шести лет. При выявлении аномалий проводится МРТ мозга и глазниц.
— Симптоматические случаи: обязательно постоянное наблюдение с офтальмологическими осмотрами и МРТ с контрастным усилением каждые три месяца в течение первых 18 месяцев, с последующими контрольными наблюдениями через определенные интервалы при стабильном состоянии.
Хирургическое лечение ограничено определенными показаниями: у детей с внутриглазничным и прехиазмальным поражениями и закрывающимися глазами (или проптоз глаза с тяжелыми формами нарушения зрения) операция может быть выполнена в косметических целях и для предотвращения распространение опухоли на хиазму. При хиазмальных опухолях вмешательство может потребоваться для уменьшения объема больших опухолей, особенно с кистозным компонентом.
У детей старше трех лет лучевая терапия является вариантом лечения, почти 80% случаев дают стабилизацию/уменьшение опухоли. Тем не менее, и в таких случаях при лучевой терапии существует риск нейрокогнигивных и нейроэндокринных последствий, помимо вызываемых облучением злокачественных новообразований. За последние 15 лет ряд клинических исследований показал, что прогрессирование опухоли может быть приостановлено при использовании одно- и мультиагентной химиотерапии, и, следовательно, химиотерапия в настоящее время предлагается в качест ве терапии первой линии, особенно у более молодых пациентов (моложе трех лет), для которых лучевая терапия противопоказана.
- Аномалии ликворных пространств: некоторое расширение желудочков относительно часто выявляется при нейрофиброматозе 1 типа (НФ1), но его роль в патогенезе задержки психомоторного развития спорна. Действительно, в большинстве случаев расширение желудочковой системы не связано с повышением внутричерепного давления и не является прогрессирующим. Это относится и к расширению субарахноидальных влагалищ корешков спинного мозга. Лишь в исключительных случаях эти менингеальные растяжения могут стать симптоматическими при сжатии или деформации корешков спинного мозга, следовательно, будет необходимо лечение (как правило, шунтирование).
- Другие внутричерепные опухоли: глиомы полушарий встречаются менее чем в 0,5%, а глиомы задней ямки менее, чем в 1% случаев нейрофиброматоза 1 типа (НФ1). Большинство этих опухолей не имеет тенденции к росту. По этой причине, как и для поражений зрительных путей, последовательный мониторинг (клинический и рентгенологический) целесообразен в бессимптомных случаях, а оперативное вмешательство показано для пациентов с симптомами и/или опухолями с тенденцией к росту. Неопознанные яркие включения при МРТ — частое явление у больных с НФ1.
Они представлены областями спонтанной гиперинтенсивности на Т2-взвешенных изображениях, чаще всего с участием базальных ганглиев, в мозжечке, в стволе головного мозга и подкорковом белом веществе. Предполагается, что они представляют собой участки миелинопатии, которые, как правило, разрешаются спонтанно.
- Неврологическая задержка развития: 30-65% пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) проявляют некоторую степень неспособности к обучению, речевые навыки сохраняются лучше, чем визуальнопространственные.
е) Прогноз. При самом лучшем медицинском обслуживании продолжительности жизни при нейрофиброматозе 1 типа (НФ1) остается примерно на 15 лет меньше, чем у населения в целом. Озлокачествление является одной из основных причин снижения ожидаемой продолжительности жизни у взрослых с НФ1, а общий риск злокачественных осложнений составляет примерно 3-15%.
Национальный институт здоровья (NIH),
итоговая конференция по критериям диагностики для нейрофиброматоза (НФ1);
время появления клинических признаков.
A-В Сагиттальная (А), аксиальная (Б) и коронарная (В) МРТ в режиме Т1 после введения гадолиния 6-месячному ребенку с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) и диффузной глиомой зрительных путей.
Как это часто случается у такого рода пациентов, рост опухоли вовлек оба зрительных нерва, хиазму и зрительные тракты.
