Канцерогенные нитросоединения. Роль нитрозоаминов в канцерогенезе.
Интенсивное изучение канцерогенов этого класса началось после 1965 г, когда Р Magee и J. Barnes сообщили о возможности индукции опухолей у крыс ДМНА. За прошедшие годы была доказана канцерогенность многих десятков нитрозосоедннений, оказавшихся способными вызывать опухоли у многих классов животных, на которых они испытывались. Пока не найдено ни одного вида животных, который оказался бы резистентным к этим канцерогенам Чрезвычайно высокая активность этих соединении проявляется не только в широком спектре вызываемых опухолей, но и в развитии злокачественных опухолей после однократного введения. Их открытие позволило индуцировать опухоли практически любого органа и создать экспериментальные модели, которые до этого удавалось получать лишь местным воздействием ПАУ.
Большинство N-нитрозосоединений являются канцерогенами системного действия с политропиым или выраженным органотропиым действием. По механизмам действия нитрозосоединения разделяют на 2 группы диалкилинтрозамины, нуждающиеся в метаболической активации и обладающие лишь системным действием, и нитрозамиды (иитрозоалкилмочевииы и др ), не нуждающиеся в метаболической активации и вызывающие опухоли как на месте воздействия, так н в отдаленных органах.
Нитрозосоедииения требуют активации в организме до электрофильных соединений нитрозамииы под действием ферментов, а нитрозамиды — в результате нефермеитативиого взаимодействия с водой.
Важным этапом для выяснения возможной роли нитрозам иное в развитии опухолей человека было открытие их синтеза из предшественников — нитритов и вторичных аминов. Реакция образования ДМНА из диметиламина и нитрита натрия.
Вслед за демонстрацией факта образования нитрозаминов из предшественников in vitro последовали эксперименты, в которых животным давали ие сами нитрозамины, а их возможные предшественники, т. е. нитриты в сочетании с диметил- или диэтиламином, этил- или метилмочевиной и т. д. В результате у животных возникали опухоли с локализацией и частотой, характерными для соответствующих канцерогенных нитрозосоединений. Таким образом было показано, что поступление в организм извне нитритов и вторичных аминов может приводить к формированию в нем канцерогенных ннтрозосоединений
Вторичные амины могут поступать в организм человека с белковой пищей, но могут и образовываться в кишечнике. Так, диметиламин, пиперидин, пирролидин образуются в толстом кишечнике с помощью имеющейся там бактериальной флоры из аминокислот лецитина, лизина и орнитина или аргинина соответственно. Следовательно, присутствие в организме человека одного из предшественников — вторичного амина — обеспечивается или его синтезом в кишечнике или поступлением с пищей.
Количество нитритов, поступающих в организм с пищей или водой, невелико. Значительно больше людей потребляют нитратов, которые могут быть восстановлены в нитриты с помощью кишечной флоры. Нитраты часто добавляют, например, в ветчину, для подавления роста клостридий и придания ветчине красного цвета.
Возможность синтеза нитрозаминов в желудке человека доказана прямыми исследованиями испытуемому давали пролин (как вторичный амин) и овощной сок с высоким содержанием нитратов, после чего в его моче обнаруживали неканцерогенный нитрозамин — нитрозопролин. Введение аскорбиновой кислоты предотвращает синтез нитрозопролина.
ДМНА был найден в жареной ветчине в концентрации 1—10 мкг/кг, а нитрозопнрролидин (НП) — в концентрации 10—50 мкг/кг Особенно большие количества ннтрозосоединений найдены в пище, содержащей нитриты Человек, съедающий ежедневно 100 г жареной ветчины, потребляет 1 мкг ДМНА и 5 мкг НП, а выкуривающий 20 сигарет — 2 мкг НДМА и 3 мкг N-нитрозонорникотика (ННН). В значительных количествах ДМНА был найден в атмосферном воздухе в районе завода, где это вещество использовалось на производстве. В небольших количествах нитрозосоединения обнаруживают в почве. Хотя их присутствие там и не представляет опасности для здоровья людей, ио свидетельствует о весьма широком распространении этих соединений в окружающей среде. В больших количествах нитрозамины содержатся в некоторых гербицидах и лекарственных препаратах.
После приема завтрака было отмечено значительное повышение концентрации нитрозаминов в крови, которое не могло быть объяснено небольшим их количеством в пище. Другой интересной особенностью было обнаружение «фонового» уровня нитрозаминов в крови, которого удавалось избежать, если испытуемые в течение одних суток находились на диете с высоким содержанием аскорбиновой кислоты и низким содержанием нитритовнитратов. Таким образом, образование нитрозаминов в организме человека, по-видимому, происходит постоянно или, по крайней мере, не является каким-то исключительным событием.
Особенно интересны так называемые табачные нитрозамины, т е канцерогены, образующиеся в результате нитрозирования никотина табака при его хранении или обработке. Эти канцерогены (норнитрозоникотин, нитрозоанабазин и др.) содержатся в жевательном табаке в огромных количествах (мг/кг, т е минимум в 1000 раз больше содержания, например, ДМНА в ветчине). С их действием предположительно связывают развитие опухолей слизистых оболочек полости рта главным образом в странах Азии, где привычка жевать табак широко распространена. В эксперименте табачные канцерогены также вызывают опухоли слизистых оболочек полости рта и пищевода независимо от пути их введения. Эти канцерогены содержатся я в табачном дыме, но в значительно меньших количествах. Поскольку в жевательном табаке другие канцерогены присутствуют в минимальных количествах, развитие опухолей от жевательного табака можно рассматривать в качестве доказательства канцерогенности нитрозосоединений для человека.
Нитрозосоединения воздействуют практически на всю человеческую популяцию Наиболее важный их источник — это эндогенный синтез в организме из пищевых аминов и нитритов Другие источники курение, активное или пассивное; некоторые сорта пива, лекарственные препараты (например, амидопирин)
Прямых доказательств канцерогенности нитрозосоедимений для человека в настоящий момент нет. То, что нитрозосоединения канцерогенны для человека, свидетельствуют следующие косвенные факты изменения в печени людей при отравлении ДМНА подобны тем, которые наблюдают у животных, подвергнувшихся действию ДМНА, активация ДМНА в тканях человека приводит к алкилироваиню ДНК по тем же положениям, что и в тканях животных, чувствительных к действию ДМНА, в том числе и по гуанину. Однако репарация алкилгуанниа в печеин человека выше, чем в печени животных, что, возможно, свидетельствует об устойчивости этой ткани к канцерогенному действию ДМНА.
