• Src активируется при снятии внутристерического ингибирования
• Активация Src включает высвобождение модульных связывающих доменов для их взаимодействий с другими белками
• Src часто ассоциирует с рецепторами, включая рецепторную тирозинкиназу
Первой из обнаруженных протеинтирозинкиназ был фермент Src, идентифицированный как трансформирующее начало вируса саркомы Рауса. Src является прототипом многих аналогичных ферментов, входящих в семейство киназ Src. Эта киназа участвует во многих путях передачи сигналов, находящихся под контролем рецепторов на поверхности клетки, в том числе и тех, у которых отсутствует собственный киназный домен.
Src связывается с плазматической мембраной посредством N-концевой миристильной группы. В неактивном состоянии остаток Tyr527, расположенный на С-концевом участке каталитического домена Src, фосфорилируется с участием CSK (С-концевая Src киназа).
На представлена структура Src и механизм регуляции ее активности. Фосфорилирование Tyr527 вызывает его связывание с собственным доменом киназы, SH2. Домены SH2 и SH3 подавляют активность фермента за счет взаимодействия на поверхности молекулы белка.
Домен SH3 связывается со своим сайтом, расположенном на некотором расстоянии от активного сайта. Активация Src при дефосфорилировании Tyr527 приводит к диссоциации SH2. Это вызывает конформационные изменения в домене SH3, и он отщепляется от своего сайта. У препаратов вирусной Src, участок, расположенный до Tyr527, часто бывает утрачен, что служит причиной их повышенной активности.
Конформационные изменения киназного домена, наступающие после диссоциации SH3, приводят к аутофосфорилированию остатка Tyr416 в петле активации Src, и к дальнейшему увеличению протеинкиназной активности. Важным последствием взаимодействия Src со своими собственными SH2 и SH3 доменами является то, что когда эти домены заингибированы, они не могут связывать никаких белков.
Поэтому взаимодействия с другими белками становятся возможны только после высвобождения доменов SH2 и SH3 из связи с киназным доменом Src. Гетерологичные взаимодействия доменов SH2 и SH3 способствуют соответствующей локализации Src и передаче сигнала.
Структура активной и неактивной форм Src.
Неактивный белок связан со своими доменами SH2 и SH3 и находится в заингибированном состоянии.
Домен SH2 связан с фосфорилированным остатком Tyr527.
Домен SH3 связывается с неканонической последовательностью связывания SH3 на противоположной стороне домена активности киназы.
В отличие от стерического ингибирования РКА, вызванного субъединицей R, ингибирование Src доменами SH2 и SH3 носит аллостерический характер.
В активной структуре домены SH2 и SH3 не связаны с киназным доменом и могут принимать участие в гетерологичных взаимодействиях.
Структуры построены по данным Protein Data base files 1FMK и 1Y57.
