МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Форум
 

Механизм передачи сигнала от интегринового рецептора

• Интегрины являются сигнальными рецепторами которые контролируют как связывание клеток с белками внеклеточного матрикса, так и внутриклеточные процессы сопровождающие адгезию клеток

• Сами интегрины не проявляют ферментативной активности. Вместо этого они взаимодействуют с адаптерными белками, которые связывают их с сигнальными белками

• Прочность связывания интегринов с белками внеклеточного матрикса регулируется двумя процессами, модуляцией сродства (т. е. изменение прочности связи индивидуальных рецепторов) и модуляцией связывания (т. е. изменение степени кластеризации рецепторов)

• Центральными для обоих регуляторных процессов являются изменения конформации интегринового рецептора, которые происходят или за счет изменений цитоплазматического участка его субъединиц, или за счет изменений внеклеточной концентрации катионов

• При передаче сигнала по схеме inside-out (изнутри наружу) изменения конформации рецептора происходят за счет внутриклеточных сигналов, которые возникают в любом месте клетки (например, на другом рецепторе)

• При передаче сигнала по схеме outside-in (снаружи внутрь) сигналы возникают на рецепторе (например, при связывании лиганда) и распространяются на другие части клетки

• В зависимости от типа интегринов и белков внеклеточного матрикса, природа цитоплазматических белков, связанных с интегриновыми кластерами, сильно варьирует. В соответствии с этим варьирует и ответ клетки на сигнал от интегрина, передающийся по схеме outside-in (снаружи внутрь)

• Многие процессы передачи сигнала от интегрина перекрываются с процессами передачи сигнала от рецептора фактора роста

В ответ на внешние сигналы связывание интегриновых рецепторов с белками внеклеточного матрикса может измениться. Почему это может оказаться необходимым? Рассмотрим, например, циркулирующий в крови тромбоцит. Основная его функция заключается в образовании кровяного сгустка, который способствует устранению повреждений стенки кровеносных сосудов.

Для этого тромбоциты связываются с белками внеклеточного матрикса и с белками свертывания крови. Тромбоциты не должны инициировать образование сгустка в неповрежденной области стенки сосуда. Адгезия тромбоцитов (и других клеток) к внеклеточным белкам контролируется интегриновыми рецепторами. Еще один пример: неподвижные клетки прочно скрепляются с белками внеклеточного матрикса, а когда клетки становятся подвижными, их связь с этими белками ослабляется.

Интегриновые рецепторы
Модуляция связывания описывает изменения плотности рецепторов на поверхности клеток,
а модуляция сродства относится к изменениям прочности связывания белками индивидуального рецептора.

Прочность связывания интегрина с белками находится под контролем двух комплементарных механизмов:
• Модуляция сродства, при которой изменение конформации рецептора влечет за собой изменение его сродства к лиганду.
• Модуляция связывания, при которой изменяется число контактов, образующихся между интегринами и белками внеклеточного матрикса.

Оба механизма могут контролироваться внутриклеточными процессами передачи сигнала, и изменения конформации интегрина являются основным фактором в обоих типах модуляций.

На основании данных рентгеноструктурного анализа кристаллов интегриновых рецепторов предложена модель активации интегрина. В неактивном состоянии внеклеточная часть обеих цепей согнута по направлению к плазматической мембране, и рецептор не связывает лиганда. Бедренные и гибридные домены действуют как шарниры для а- и b-субъединиц соответственно.

Для активации интегринового рецептора необходимо, чтобы эта внеклеточная часть рецептора выпрямилась; считается, что чем более выпрямлен рецептор, тем больше его сродство к лиганду. В процессе выпрямления рецептора происходит его связывание с лигандом. Это связывание характеризуется сначала низким сродством, и, возможно, оно даже может способствовать еще большему выпрямлению рецептора. Последующие изменения конформации рецептора находятся под контролем или локальной концентрации двухвалентных катионов, которые связываются с (3-пропеллером и областью MIDAS рецептора, или процессов передачи сигнала.

Одно из наиболее важных преимуществ этой модели заключается в том, что она демонстрирует, каким образом обеспечиваются разные формы интегринов и, соответственно, возникают разные состояния связывания. Эта модель помогает объяснить, как клетки тонко регулируют связывание с белками внеклеточного матрикса.

Концентрация двухвалентных катионов во внеклеточной жидкости может меняться в процессе поддержания в организме солевого баланса. Поскольку интегрины связываются с ионами Са2+ и Mg2+, это приводит к изменению их конформации и поэтому влияет на связывание с внеклеточными белками. Как правило, в условиях in vitro, удаление катионов приводит к сгибанию рецепторов и к утрате ими адгезивных свойств, а добавление катионов их выпрямляет и восстанавливает адгезивные свойства.

Изменения функции интегринов также наступают в ответ на сигнал, переданный от других рецепторов, например от рецепторов факторов роста. Такая передача обозначается как передача сигнала по схеме «изнутри наружу» и показана на рисунке ниже. Сигнал распространяется по цитоплазме и заканчивается на внеклеточных участках интегриновых субъединиц. Биохимические изменения, лежащие в основе этого способа передачи сигнала на интегрины, не исследованы.

В результате описанной активации выпрямление внеклеточных участков интегриновых рецепторов приводит к соответствующим изменениям формы их цитоплазматических участков. Эти изменения являются важной частью процесса передачи сигнала, поскольку они влияют на взаимодействие интегринов с белками цитозоля. Предложены две модели, объясняющие, как цитоплазматические участки интегриновых рецепторов изменяют свою конформацию в ответ на изменения внешних условий или при передаче сигнала по схеме inside-out. Одна модель, построенная по данным кристаллической структуры очищенных препаратов интегринов, предполагает, что активация приводит к расхождению их цитоплазматических участков, которые, таким образом, ведут себя наподобие ножниц.

Это обеспечивает связывание внутриклеточных сигнальных молекул. В неактивном состоянии интегрин находится в закрытой конформации, и связывание сигнальных молекул не происходит.

Другая модель построена по данным ядерно-магнитного резонанса и представлена на рисунке ниже. Она предполагает, что, когда рецептор неактивен, цитоплазматическая часть интегриновой субъединицы а образует петлю, аналогично внеклеточному участку рецептора, а после активации эта петля раскручивается. В результате происходит связывание сигнальных белков.

Как показано на рисунке ниже, при изменении связывания, после активации, на поверхности клетки увеличивается степень кластеризации интегриновых рецепторов. Отдельные интегрины, в большом количестве находящиеся на поверхности клеток, образуют сравнительно слабые связи со своими лигандами. Однако если такое же количество интегринов образует в плоскости мембраны кластеры, то плотность возникающих связей будет обеспечивать большую устойчивость ткани к растяжению. Таким образом, при диффузном распределении рецепторов обеспечивается меньшая степень адгезии, чем при образовании их кластеров, даже когда количество и сродство рецепторов не меняются.

Когда интегриновые рецепторы образуют кластеры на поверхности клеток, цитоплазматические участки их а- и b-субъединиц служат сайтами причаливания для сборки различных белков, которые могут выполнять две функции. Во-первых, посредством интегринов они формируют связь между внешним окружением клетки и компонентами ее цитоскелета. Таким же образом силы растяжения передаются по клетке и на окружающий внеклеточный матрикс. В полудесмосоме интегрин α6β4 связывается с сетью промежуточных филаментов. В противоположность этому, белки, которые собираются вокруг интегринов β1, β2 и β3, связывают их с актиновым цитоскелетом, что позволяет клеткам изменять форму и выполнять такие функции, как миграция и деление.

Конформации интегринового рецептора
Данная модель активации интегрина предполагает, что в неактивном состоянии внеклеточная часть рецептора согнута по направлению к плазматической мембране.
По мере выпрямления интегринового рецептора он связывает лиганд, и становится активным.
Рецептор, находящийся в полностью выпрямленном состоянии, обладает максимальным сродством к лиганду.

В каждом сайте активации и кластеризации интегринов в культуре клеток с ними связывается группа внутриклеточных белков. При этом образуются фокальные адгезии, которые представляют собой бляшки, хорошо заметные на клеточной поверхности. Через них осуществляется контакт или связывание с субстратом. Кластеры интегриновых рецепторов, которые формируются вскоре после того, как клетки образуют контакт с внеклеточным матриксом, называются фокальными комплексами. По мере того как эти комплексы мобилизуют в кластер дополнительные цитоплазматические белки, они созревают с образованием фокальных контактов или фокальных адгезий.

Во-вторых, при сборке сигнальных белков, эти белки выполняют опорную функцию. Сами по себе интегриновые рецепторы не принадлежат к сигнальным белкам. Скорее они создают структурную основу для трехмерной сборки белков, которые переводят изменения связывания интегрина на язык химических сигналов, быстро распространяющихся по клетке. Процесс внутриклеточной передачи сигналов, который запускается связыванием и кластеризацией интегрина называется передачей сигнала по схеме снаружи внутрь. Модели, учитывающие конформационные изменения интегрина, представленные на рисунке ниже, также можно применить для схемы внешнего сигнала.

Поскольку сигнальные белки не образуют друг с другом стабильных ассоциатов, их идентификация представляет собой трудную задачу. Одним из методов, который использовался для идентификации белков, взаимодействующих с цитоплазматическими участками интегринов, является дрожжевая двухгибридная система. Затем, используя другие методы, подтверждали присутствие и оценивали функции этих белков в сигнальных комплексах.

Идентифицировано по меньшей мере 24 различных цитоплазматических белков, образующих комплекс с интегриновыми кластерами. Точный состав каждого кластера варьирует в зависимости от типа интегринов в кластере, типа внеклеточного матрикса, связанного с интегринами, силы растяжения, приложенной к кластеру, положения его в клетке, а также от типа клеток, в которых он образуется. Поэтому невозможно описать, как должен выглядеть «типичный» интегриновый сигнальный комплекс.

В качестве примера можно назвать фокальные адгезии, представляющие собой относительно устойчивые структуры, поддерживающие адгезию клеток к внеклеточному матриксу, и сигнальные комплексы, которые активируются после контакта с внеклеточным матриксом. В этих случаях сигнальные комплексы содержат структурные белки, образующие связи с актином цитоскелета, и сигнальные белки, включающие различные белки и киназы липидов, наряду с регуляторными белками, контролирующими их функции. Некоторые из структурных белков включают талин, а-актинин и винкулин, которые связываются с актиновыми филаментами. Не все белки комплекса непосредственно связываются с интегрином.

Наличие взаимодействий между белками подтверждали методом аффинной хроматографии, используя очищенные препараты интегринов и белков цитозоля и исследуя связывание между их фрагментами.

Многие сигнальные белки, связанные с кластерами интегрина и показанные на рисунке ниже, также обнаружены в сигнальных комплексах, которые образуются вокруг рецепторов факторов роста. Действительно, многие пути передачи сигналов с участием интегринов перекрываются с сигнальными путями рецепторов факторов роста, и некоторые из этих рецепторов мобилизуются в кластеры интегрина, так что часто трудно оценить вклад каждого из двух типов рецепторов.

Например, киназа белкового комплекса фокальной адгезии (FAK), которая находится в интегриновых кластерах, организует несколько путей передачи сигнала и играет основную роль в контроле роста и миграции клеток. В результате перекрывания сигнальных путей связывание интегрина с молекулами внеклеточного матрикса способствует контролю роста клеток и блокирует их программированную гибель.

Передача сигнала изнутри-кнаружи
Сигналы, распространяющиеся в цитоплазме (например, от факторов роста),
передаются на цитоплазматическую часть интегриновых рецепторов.
Эти сигналы модулируют связывание или сродство интегринов на поверхности клеток.
Таким образом, говорят о передаче сигнала по схеме изнутри-кнаружи,
т. е. из цитоплазмы к внеклеточному пространству.
Модели активации интегрина
Две модели, описывающие, как интегрины активируются, связывая внеклеточный лиганд,
и открывают сайты связывания для белков цитозоля.
Сам сигнал активации может иметь внутри- или внеклеточное происхождение.
Белковые комплексы с интегрином
Полудесмосомы и фокальные адгезии представляют собой структурно
и функционально различные комплексы белков, связанных с интегрином.
Модель фокальной адгезии
Фокальные адгезии образуются вокруг кластеров интегринов на поверхности клетки
и выполняют функцию структурных связей между внеклеточным матриксом и актиновым цитоскелетом.
В фокальных адгезиях также находятся многочисленные сигнальные белки.
Схема передачи сигнала с участием интегрина снаружи-внутрь
Цитоплазматические участки интегриновых рецепторов связываются со многими сигнальными и адаптерными белками.
Представлены две модели строения сигнальных комплексов. Согласно одной модели, основным сигнальным белком является FAK,
который связывается с интегрином непосредственно или через белки талин и паксилин.
Во второй модели в качестве основного сигнального функционирует белок Shc, который связан с интегрином через адаптерный белок, кавеолин.
Оба сигнальных комплекса контролируют процессы с участием МАР киназы.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Значение интегринов и других компонентов внеклеточного матрикса"

Оглавление темы "Внеклеточный матрикс и межклеточные контакты":
  1. Строение и функции протеогликанов
  2. Строение и функции гиалуронана (гиалуроновой кислоты, ГК)
  3. Строение и функции гепарансульфат-протеогликанов (ГСПГ)
  4. Строение и функции базальной ламины (мембраны)
  5. Виды и функции протеаз внеклеточного матрикса
  6. Строение и функции интегринов
  7. Механизм передачи сигнала от интегринового рецептора
  8. Значение интегринов и других компонентов внеклеточного матрикса
  9. Строение и свойства плотных контактов клеток
  10. Строение септированных контактов клеток
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.