Генетика развития: влияние генов и окружающей среды
Развитие определяется действием генов, взаимодействующих с клеточным и средовым окружением. Вовлеченные продукты гена включают регуляторы транскрипции, факторы диффузии, взаимодействующие с клетками и направляющие их по специфическим путям развития к рецепторам для таких факторов, структурным белкам, внутриклеточным сигнальным молекулам и многому другому.
Неудивительно поэтому, что наиболее многочисленные нарушения развития, встречаемые у людей, вызваны геномными, хромосомными или генными мутациями. Тем не менее даже если геном явно служит первичным источником информации, регулирующей и определяющей развитие человека, роль генов в развитии часто ошибочно считают основной. Фактически геном не имеет сходства с планом архитектора, точно определяющим, какие материалы должны быть использованы и как они должны быть собраны; это не буквальное описание итоговой формы, используемое всеми эмбриональными и плодными структурами.
Скорее геном определяет набор взаимодействующих белков и некодирующей РНК, указывающий направление процессов роста, миграции, дифференцировки и апоптоза, в конце концов с высокой степенью вероятности приводящих к развитию нормальных зрелых структур. Таким образом, например, нет генетических инструкций, указывающих, что фаланга пальца примет форму часового стеклышка или что глаз будет сферическим. Эти формы возникают как подразумевающиеся последствия процессов развития, тем самым генерируя структурно правильные клетки, ткани и органы.
Хотя первичные регуляторы развития — гены, другие процессы также должны сыграть свою роль. Развитие, регулируемое, но не детерминированное геномом, подчеркивает существенную роль вероятности в нормальном развитии. Например, у мышей мутация в гене формина вызывает аплазию почек только у 20% носителей мутации, даже если мутация передается инбредным животным.
Считают, что инбредные мыши генетически идентичны по всем локусам в их геномах, поэтому 20% пенетрантность единичной мутации в гене формина не может объясняться другими модифицирующими генами у мышей, пораженных почечной агенезией, по сравнению с непораженными мышами. Наиболее правдоподобное объяснение этому феномену — то, что мутация формина смещает баланс некоторого эволюционного процесса, увеличивая вероятность превышения порога одного из факторов почечной аплазии.
Таким образом, носительство мутации формина не всегда приводит к аплазии почек, и ни остальная часть генома, ни различные негенетические факторы не ответственны за развитие дефекта у небольшой части животных. Вероятностные процессы обеспечивают богатый источник индивидуальных различий, что не всегда ведет к нормальному развитию. Таким образом, в развитии нередко бывает, что «бывает все».
Факторы окружающей среды и их влияние на развитие
Локальная среда, в которой находится клетка или ткань, играет центральную роль в обеспечении нормального контекста развития. Неудивительно, что лекарства или другие агенты, проникающие из окружающей среды, могут оказаться тератогенами, поскольку они часто создают помехи, связываясь с молекулами, участвующими в действии генов. Идентификация механизма тератогенеза имеет очевидный смысл не только для клинической медицины и здравоохранения, но также для фундаментальной науки; понимание того, как тератогены вызывают врожденные дефекты, может дать понимание нарушений основных путей развития, приводящих к пороку.
Поскольку молекулярные и клеточные пути, используемые в ходе развития, часто уникальны и не используются после созревания, тератогены, вызывающие тяжелые врожденные пороки, могут не иметь побочных эффектов у взрослых людей, поскольку упомянутые пути больше не функционируют или имеют другие цели во взрослом состоянии. Характерный пример — ретиноидный синдром плода, наблюдаемый у женщин, получавших в течение беременности лекарство изотретиноин. Изотретиноин — пероральный ретиноид, предназначенный для системного лечения фурункулеза.
Он вызывает тяжелые врожденные пороки, если применяется во время беременности, поскольку имитирует действие эндогенной ретиноевой кислоты, вещества, рассредоточенного в тканях плода и взаимодействующего с клетками, заставляя их следовать по конкретному пути развития.
Другие тератогены часто вызывают очень специфические наборы врожденных пороков, риск которых критически зависит от гестационного возраста на момент воздействия, чувствительности разных тканей к тератогену и продолжительности воздействия тератогена в ходе беременности. Один из классических примеров — талидомидный синдром. Талидомид — успокоительный препарат, широко используемый в пятидесятые годы XX в., впоследствии распознан как тератоген.
Он вызывает высокую встречаемость деформаций конечностей у эмбрионов, подвергшихся воздействию между 4-й и 8-й нед гестации, из-за влияния на васкуляризацию развивающейся конечности. Другой пример — алкогольный синдром плода. Алкоголь вызывает конкретный набор врожденных пороков, включая в первую очередь ЦНС, поскольку он сравнительно более токсичен для развивающихся мозговых и связанных черепно-лицевых структур, чем для других тканей.
Некоторые тератогены, например рентгеновское излучение, также являются мутагенами. Фундаментальное различие между тератогенами и мутагенами — то, что мутагены вызывают нарушения, создавая наследуемые изменения в генетическом материале, тогда как тератогены действуют непосредственно и однократно на развитие тканей эмбриона. Таким образом, влияние на плод мутагена может вызывать повышенный риск врожденных дефектов или других болезней (например, опухолей) в течение всей жизни человека и даже у его потомства, а влияние тератогенов увеличивает риск врожденных дефектов в данной, но не в последующих беременностях.
Видео этапы эволюции, естественного отбора, искусственного отбора
