• Существование отдельных форм сигнальных белков (изоформ) расширяет возможности регуляторных механизмов, участвующих в системах передачи сигналов
• Изоформы белков могут различаться по своим функциям, чувствительности к регуляторным воздействиям и по степени экспрессии
• В зависимости от сигнальных систем, клетки могут экспрессировать одну или несколько изоформ
Количество систем передачи сигналов, их способность к адаптации и регулируемость увеличиваются при экспрессии множества форм отдельных сигнальных белков, проявляющих различные биохимические свойства.
Эти формы могут кодироваться несколькими генами или несколькими иРНК одного гена при альтернативном сплайсинге или процессинге иРНК, и их количество впечатляет. Рассмотрим нейромедиатор серотонин: у животных имеется тринадцать серотониновых рецепторов, каждый из которых стимулирует определенный набор G-белков семейств Gi, Gs и Gq. (Четырнадцатый серотониновый рецептор представляет собой ионный канал.) На представлена связь этих серотониновых рецепторов с семействами G-белка.
Существует также большое разнообразие между G-белками и аденилатциклазами. Известны три гена, кодирующие Ga и по одному для родственных белков Ga7 и Ga0. Более того, мРНК Ga0 образует несколько продуктов сплайсинга. Существует четыре белка Gq. К этому надо добавить пять генов, кодирующих Gb, и двенадцать для Gy. Также большая часть образующихся димеров, Gby, экспрессируется в клетке.
Существует десять генов аденилатциклазы, которые являются прямыми мишениями Gs и служат прямыми или непрямыми мишенями для других G-белков. Хотя все девять изоформ мембранной аденилатциклазы стимулируются белком Gas, в ответ на действие Gby, Gai, Са2+, калмодулина, и нескольких протеинкиназ у них проявляется различный стимулирующий и ингибирующий эффект.
Таким образом, стимуляция серотонином может приводить к различным ответам в зависимости от вида белков, в определенное время, локализованных в определенных местах клетки.
Иногда для изоформ сигнальных белков характерны совершенно разные формы входных сигналов. Например, все представители семейства фосфолипазы С (PLC) гидролизуют фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат, образуя два вторичных мессенджера, диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат. Различные изоформы могут регулироваться разными комбинациями Gaq, Gby, фосфорилирования, мономерными G-белками или ионами Са2+.
Поскольку при экспрессии формы сигнального белка у клетки есть возможность выбора, она может использовать экспрессию конкретных изоформ для того, чтобы изменить во всем остальном одинаковые сигнальные функции. Различные клетки экспрессируют одну или несколько изоформ, определяющих соответствующий ответ, и экспрессия может меняться в соответствии с другими входными сигналами или метаболическим статусом клетки.
Системы передачи сигнала относительно устойчивы к мутациям и другим нарушениям, поскольку утрата одной изоформы сигнального белка часто компенсируется увеличением экспрессии или активности другой его изоформы. Аналогичным образом, искусственная гиперэкспрессия может приводить к пониженной экспрессии эндогенного белка Таким образом, наличие множества рецепторов существенно способствует адаптации и устойчивости сигнальных сетей к повреждениям.
У млекопитающих серотониновые рецепторы представлены семейством, включающим 13 генов,
которые регулируют три из четырех основных классов G-белков.
Хотя все они чувствительны к природному лиганду серотонину, сайты связывания у них различаются настолько существенно,
что были разработаны лекарства, специфическими мишениями которых являются одна или более изоформ.
Серотониновые рецепторы типа 3, не показанные здесь, представляют собой ионные каналы,
открытие которых регулируется лигандами и которые не похожи на другие.
Все мембранные аденилатциклазы клеток млекопитающих являются структурными гомологами, катализируют одну и ту же реакцию, и стимулируются Gas.
Их ответ на воздействие других стимулов (протеинкиназ СаМК, РКА и PKC; Са2+; калмодулин (СаМ); N0) для каждой изоформы специфичен,
что обеспечивает множество комбинаций входных сигналов, опосредованных цАМФ.
По данным Пола Стернвайса. Объединение по изучению клеточных сигнальных систем.