Контроль клеточного цикла циклин-зависимыми протеинкиназами (CDK)
• Клеточный цикл регулируется циклин-зависимыми протеинкиназами (CDK)
• Активация CDK происходит при связывании белка, дефосфорилировании и фосфорилировании
Клеточное деление подвержено как положительной, так и отрицательной регуляции со стороны факторов, стимулирующих пролиферацию, и внешних сигналов, контролирующих состояние клетки. Интеграция этих факторов происходит при функционировании циклинзависимых протеинкиназ (CDK).
Эти киназы представляют собой протеин серин/треонин киназы, играющие основную роль в качестве регуляторов клеточного цикла. Активность большинства CDK регулируется с участием киназ и фосфатаз, а также других белков, называемых циклинами. Циклины образуются и деградируют на протяжении каждого клеточного цикла.
Поскольку активность большинства CDK зависит от связывания циклина, время синтеза и деградации индивидуальных циклинов определяет момент начала функционирования CDK. Наиболее известным нециклическим представителем семейства CDK является Cdk5, который интенсивно экспрессируется в терминально дифференцированных нейронах. Он связывается с нециклиновым белком р35, который служит активирующей субъединицей.
Мы кратко рассмотрим регуляцию Cdc2, которая является основной CDK в клетках млекопитающих и дрожжей. Первый этап регуляции этой киназы состоит в ее ассоциации с циклином. На втором этапе, необходимом для ее активации, происходит фосфорилирование остатка Thr в петле активации с участием CDK другого типа. Несмотря на ассоциацию с циклином, Cdc2 остается неактивной из-за фосфорилирования остатков Tyr и Thr в сайте связывания АТФ.
Снятие ингибирования происходит при дефосфорилировании остатков этих аминокислот с участием фосфопротеинфосфатаз, относящихся к семейству Cdc25, и сопровождается активацией Cdc2. Рисунок ниже иллюстрирует близкое расположение остатков Tyr к каталитическим остаткам. Сложность процесса активации CDK является основой для создания контрольных точек клеточного цикла.
Кристаллическая структура CDK2, связанной с циклином А.
Показаны остатки, находящиеся в области сайта связывания с АТФ. На врезке справа показано взаимодействие между Lys33 и Glu51.
Эти остатки обеспечивают связывание с АТФ, способствуя переносу фосфатной группы.
В неактивной форме CDK2 остаток Tyr15 фосфорилирован, что приводит к ингибированию активности CDK из-за невозможности связывания АТФ.
Структура построена по данным Protein Data Bank file 1JST.
В клетках делящихся дрожжей различные переходы в клеточном цикле контролируются единственным CDK-циклиновым комплексом (Cdk1-циклин В) (левый рисунок),
в то время как в клетках млекопитающих эти же задачи выполняют различные CDK-циклиновые комплексы (правый рисунок).
График, иллюстрирующий положение, согласно которому различные пороговые значения активности одной Cdk1 стимулируют различные процессы в цикле делящихся дрожжевых клеток.
