Печеночный веноокклюзионный синдром (ВОС) является одним из частых и серьезных осложнений, возникающих у больных лейкозами, подвергшихся химиотерапии, а также у больных с апластической анемией после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
В основе патогенеза этого тяжелого осложнения лежит поражение эндотелиальных клеток и гепатоцитов в зоне печеночных ацинусов, в которых имеется высокая концентрация цитохрома Р-450 и глутатион-S-трансферазы, т. е. клеток, которые метаболизируют многие химиотерапевтические агенты и удаляют глутатион, что в конечном счете приводит к некрозу гепатоцитов и ЭК печени. Показано, что большое содержание в плазме крови ряда цитостатиков и их метаболитов (бусульфан, циклофосфамид и др.) ассоциируется с повышенным риском развития веноокклюзионного синдрома (ВОС).
Еще в недавнем прошлом веноокклюзионный синдром (ВОС) возникал как проявление вторичной болезни у 15—20 % больных после химиотерапии и трансплантации костного мозга. Современный лекарственный мониторинг позволяет существенно снизить частоту и тяжесть этого осложнения. Тем не менее веноокклюзионный синдром (ВОС) остается крайне тяжелым, опасным для жизни патологическом процессом, который легко осложняется ДВС-синдромом или ТТП.
Патогистологические и цитохимические исследования показывают, что при веноокклюзионном синдроме (ВОС) в наибольшей степени подвергается дистрофии эндотелий печеночных синусоидов, тогда как гепатоциты вовлекаются в патологический процесс вторично.
Признаками этого тяжелого эндотелиоза служат значительное повышение содержания в плазме рецепторных гликопротеидов эндотелия: тромбомодулина, Z-селектина, снижение уровня эндотелиального активатора плазминогена и повышение его ингибитора (PAI-1) и др..
В результате этого поражения возникают центролобулярный некроз печеночных долек, болезненность и увеличение печени, желтуха, внутрипеченочная сосудистая гипертензия, фиброз, тромбирование и облитерация внутрипеченочных вен, приводящие в тяжелых случаях к развитию печеночной энцефалопатии (кома) в сочетании с асцитом. Наряду с флеботромбозами у больных могут развиться геморрагии разной локализации, тяжелая тромбоцитопения, вторичные иммунные нарушения.
Клинические проявления и диагностика веноокклюзионного синдрома (ВОС)
Веноокклюзионный синдром (ВОС) должен быть заподозрен во всех случаях, если после химиотерапии и трансплантации клеток костного мозга появляются боли в правом верхнем квадранте живота в сочетании с иктеричностью покровов, гипербилирубинемией. К этим симптомам часто присоединяются асцит, периферические отеки, застойные инфильтраты в легких, одышка. Все эти симптомы появляются вскоре после трансплантации стволовых клеток и химиотерапии лейкоза, особенно при недостаточном контроле за концентрацией цитостатиков и их метаболитов в крови.
Ультразвуковое исследование и компьютерная томография, выявляющие увеличение печени и асцит, а также допплерография, обнаруживающая перегрузку сосудов портальной системы, подтверждают диагноз и позволяют исключить другие причины нарушения кровотока в печени (перикардит, синдром Бадда — Киари и др.). Исследование биоптатов печени и измерение в ней венозного давления очень важны в диагностике ВОС. Значение венозного печеночного давления выше 10 мм рт.ст. обладает 91% специфичностью, но чувствительность метода достигает только 52 %.
Позднее в тяжелых случаях возникают печеночная энцефалопатия, а также мультиорганная недостаточность.
Лечение веноокклюзионного синдрома (ВОС)
Анализ обширной литературы показывает, что попытки лечить веноокклюзионный синдром (ВОС) гепаринами, концентратами АТ-III и протеина С, а также инфузиями простагландина Е1 (вазопростан) оказались недостаточно эффективными. В некоторых публикациях отмечается, что рано начатое подкожное введение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин, фрагмин) в профилактических дозах может смягчить течение этого заболевания без усиления тромбоцитопении и кровоточивости. Тромболизис с помощью тканевого активатора плазминогена дает положительный эффект лишь в 1/4 случаев и нередко сопровождается значительным усилением кровоточивости. Малообнадеживающей оказалась и трансплантация печени.
Трансъюгулярное внутрипеченочное портокавальное шунтирование, используемое при циррозах печени с пищеводными кровотечениями, а также при синдроме Бадда — Киари, было применено при веноокклюзионном синдроме (ВОС) в небольшом числе наблюдений и давало временный эффект у больных с асцитом, но не повысило их выживаемости.
Единственным способом улучшить прогноз при веноокклюзионном синдроме (ВОС) стало применение дефибротида — полидеоксинуклеотида, который селективно защищает сосудистый эндотелий и повышает его тромборезистентность, препятствует тромбированию в печени микрососудов и ишемизации этого органа, противодействует развитию синдрома тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Высокая эффективность препарата с уменьшением мультиорганной недостаточности отмечается при таком лечении более чем у 40 % больных с веноокклюзионным синдромом, причем такое лечение не усиливает кровоточивости.
Применяются также комбинации дефибротида с эндотелиальными активаторами фибринолиза.
Назначают дефибротид в виде двухчасовых внутривенных инфузий через каждые 6 или 12 ч в нарастающих дозах от 5 до 60 мг/кг в сутки в течение 7 дней с постепенным переходом на прием внутрь в капсулах по 400 мг 1—2 раза в сутки.
В профилактике веноокклюзионного синдрома первостепенное значение имеет правильное дозирование химиотерапевтических препаратов при обязательном контроле за концентрацией этих средств и/или их метаболитов в крови больных, подвергающихся трансплантации стволовых кроветворных клеток. При таком контроле веноокклюзионного синдрома возникает реже и протекает более легко. Частота и тяжесть веноокклюзионного синдрома в разных лечебных учреждениях варьирует в очень больших пределах и отражает степень оснащенности клиники средствами мониторинга концентраций цитостатиков и их метаболитов, а также уровень квалификации медицинского персонала.
