Прогностическое значение хромосомных нарушений при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ)
К концу 80-х — началу 90-х годов XX в. были накоплены данные, свидетельствующие о том, что определенные хромосомные изменения, обнаруженные до начала терапии острого нелимфобластного лейкоза, могут иметь прогностическое значение. Этот вывод подтвержден большими многоцентровыми исследованиями самых последних лет.
Необходимо подчеркнуть, что если речь идет о прогностическом значении того или иного показателя при любом новообразовании, как правило, имеется в виду ответ на лечение.
При использовании конкретных терапевтических программ 70 % больных острыми нелимфобластными лейкозами и с прогностически благоприятными аномалиями кариотипа имеют шанс пережить пятилетний рубеж; в группе с неблагоприятным прогнозом этот шанс значительно ниже (5—15 %).
Некоторые противоречия в оценке прогностического значения хромосомных аномалий при остром миелолейкозе (ОМЛ) иллюстрирует таблица. В этой таблице представлена ретроспективная оценка результатов лечения больных острым миелолейкозом (609 человек) по данным SWOG (США) и MRC (Европа).
Приведенные данные и ряд других публикаций свидетельствуют о необходимости продолжения исследований, направленных на выяснение прогностического значения отдельных первичных и вторичных хромосомных аномалий. Такие исследования должны проводиться на больших сериях одинаково леченых больных.
Противоречия в оценке прогностического значения некоторых хромосомных аномалий
До начала лечения или в ходе клинико-гематологической ремиссии невозможно предсказать, кто именно из больных с конкретной хромосомной перестройкой переживет пятилетний рубеж, а у кого разовьется ранний рецидив. Известно только, что в группе пациентов, у которых до лечения обнаружены хромосомные аномалии, обозначаемые как прогностически благоприятные, значительно больше случаев, отвечающих на лечение длительными полными ремиссиями, чем в группе «плохого» прогноза, но в обеих группах такие пациенты есть.
В последние годы появились факты, свидетельствующие о том, что наряду с особенностями кариотипа ряд лабораторных показателей может оказаться полезным для прогноза острого миелобластного лейкоза. К прогностически неблагоприятным показателям относятся следующие: исходно высокий уровень лейкоцитов в крови, экспрессия антигена CD56 на бластных клетках, более 10 % бластных элементов в костном мозге на 14—21-й день лечения, присутствие некоторых дополнительных аномалий кариотипа до начала терапии, экспрессия маркера FLT3/ITD на бластных клетках.
Неблагоприятное прогностическое значение экспрессии антигена CD56 на поверхности миелобластов продемонстрировано неоднократно. Так, при обследовании 29 больных с t(8;21) М. R. Ваег и соавт. обнаружили, что частота и продолжительность полных ремиссий в группе больных с CD56-позитивными бластами достоверно ниже, чем в группе пациентов, у которых бласты CD56-негативные.
Аналогичные результаты получены C. K. Myrray и соавт. при изучении группы пациентов с промиелоцитарным лейкозом и характерной t(15;17): у больных с экспрессией антигена CD56 были обнаружены более низкие показатели выживаемости по сравнению с пациентами, у которых этот антиген не экспрессировался.
В публикациях 2001 г. приводятся весомые доказательства в пользу неблагоприятного прогностического значения мутаций гена FLT3. Мутантный ген используется как один из маркеров лейкозных клеток. По данным S. Meshinchi и соавт., в группе детей с ОМЛ, у которых лейкозные клетки были маркированы мутантным геном FLT3/ITD, ремиссии удавалось достичь значительно реже, чем при лейкозах без этой мутации (40 и 74 % случаев соответственно).
Общая выживаемость оказалась существенно ниже в группе пациентов с названной мутацией. Прогностическое значение мутаций гена FLT3 при остром миелобластном лейкозе с различными аномалиями кариоти-па изучается во многих зарубежных лабораториях.
Существуют противоречия и в оценке прогноза острого миелобластного лейкоза с нормальным кариотипом (20—30 % от всех ОМЛ). Наряду с авторами, считающими, что нормальный кариотип предвещает хороший ответ на лечение, большинство исследователей относят лейкозы без хромосомных изменений в группу «промежуточного» прогноза.
С помощью различных молекулярно-биологических методик показано, что эта группа генетически гетерогенна, однако прогностическое значение отдельных конкретных мутаций еще недостаточно изучено. Некоторые характерные субмикроскопические перестройки уже обсуждались, в частности инсерции при ОПЛ (5—10 % случаев от всех ОМЛ с нормальным кариотипом), субмикроскопические перестройки различных генов, в частности гена MLL. Присутствие последних прогностически неблагоприятно. Обнаружены и другие повторяющиеся субмикроскопические изменения при ОМЛ. Их прогностическое значение еще предстоит установить.
В 2002 г. опубликованы результаты большого многоцентрового исследования, проведенного в США и посвященного уточнению роли хромосомного анализа в прогнозировании острого нелимфобластного лейкоза. ОПЛ был исключен, поскольку проводился анализ лечения пациентов, получивших одинаковую индукционную терапию, а больных ОПЛ, как известно, лечат иначе. Клинико-цитогенетические сопоставления проведены у 1213 пациентов. Оценивали частоту полных ремиссий, кумулятивный риск рецидива за пятилетний период и общую выживаемость.
За основу (точка отсчета) принимали показатели группы больных с нормальным кариотипом. Если показатели у пациента со сравниваемой хромосомной аномалией были лучше, то он попадал в группу «благоприятного» прогноза, если хуже — «плохого» прогноза, а если сходные — «промежуточного». Для выживших медиана выживаемости составила 8,3 года. Даже в результате анализа такого большого материала авторы не смогли ответить на все поставленные ими же вопросы: например, определить прогностическое значение некоторых редких неслучайных аномалий кариотипа, которые обычно встречаются не в изолированном виде, а в сочетании с другими различными хромосомными нарушениями. Тем не менее удалось сделать ряд важных выводов.
Прогностическое значение онтогенетических особенностей острого миелобластного лейкоза (ОМЛ)
Во-первых, подтверждено большое прогностическое значение цитогенетических данных при остром нелимфобластном лейкозе и существование групп хромосомных аномалий, ассоциированных с относительно благоприятным, «промежуточным» и «плохим» прогнозом. В группу «благоприятного» прогноза вошли только пациенты с t(8;21) и перестройками хромосомы 16, приводящими к образованию химерного гена CBFb-MYH11 — инверсия inv(16) и t(16;16).
Делеции длинного плеча хромосомы 16 оказались аномалиями, не предвещавшими хороший эффект лечения.
Группы «плохого» и «промежуточного» прогноза было не очень легко различить, поскольку были аномалии, предвещавшие неплохой непосредственный ответ на лечение и соответственно относительно высокий процент полных ремиссий, но низкую общую выживаемость: t(6;9), t(6;11), моносомия хромосомы 7, трисомия хромосомы 8 и некоторые другие. Низкий процент полных ремиссий и низкая общая выживаемость отмечена у пациентов только со следующими хромосомными нарушениями: сложные аномалии — более трех изменений на клетку, а также инверсии и транслокации длинного плеча хромосомы 3.
Суммарно низкую общую выживаемость предвещали: сложные аномалии (более трех изменений на клетку), инверсии и транслокации длинного плеча хромосомы 3, t(6;9), t(6;11), моносомия хромосомы 7, трисомия хромосомы 8 (во всех случаях, кроме сочетаний с «благоприятными» нарушениями) и t(11:19)(q23;p13.1). Из приведенных данных видно, что прогноз при ОМЛ, ассоциированным с перестройками длинного плеча хромосомы 11 (q23), зависит от партнера по транслокации: t(9;11) значительно лучше, чем t(6;11) и t(11:19).
Ситуация с t(9;11) такова: по проценту полных ремиссий больных с этой аномалией следует включать в группу «промежуточного» прогноза, а процент пациентов, переживших 5 лет, в этой подгруппе такой же, как у больных из группы «благоприятного» прогноза.
Итоговые результаты этой работы суммированы в таблице и близки показателям 1998 г. из публикации Европейской группы. Приведенные данные показывают необходимость дальнейшего изучения вопроса о прогностическом значении особенностей кариотипа при остром нелимфобластном лейкозе.
