Острая перемежающаяся порфирия (пирролопорфирия, шведская порфирия) впервые была описана Waldenstrom в 1937 г. В основе заболевания, наследующегося по аутосомно-доминантному типу, лежат мутации гена, который кодирует порфобилиногендеаминазу.
Частота острой перемежающейся порфирии в большинстве регионов составляет 1 случай на 10 000 населения.
Молекулярные основы и патогенез острой перемежающейся порфирии
Ген, кодирующий порфобилиногендеаминазу, расположен на 11-й хромосоме. В настоящее время идентифицировано более 100 различных мутаций этого гена. Снижение активности порфобилиногендеаминазы, степень которой сильно варьирует, выявляется в печени, эритроцитах и других тканях. Обычно активность порфобилиногендеаминазы у гетерозигот составляет 50% от нормы, у гомозигот — не более 17%.
В связи с нарушениями функции порфобилиногендеаминазы вторично индуцируется АЛК-синтетаза. Это приводит к накоплению АЛК, обладающей нейротоксическим действием. Развитие неврологических изменений обусловлено также: а) снижением синтеза гема в нервных клетках; б) накоплением нейротоксических доз триптофана и серотонина, метаболизм которых нарушается в клетке, обедненной гемом.
У большинства гетерозигот клинические признаки заболевания отсутствуют, однако провоцирующие факторы могут способствовать возникновению биохимических и клинических расстройств. Наиболее часто пусковыми факторами являются стероидные гормоны (экзогенные и эндогенные), а также различные медикаменты. Половые гормоны индуцируют печеночную АЛК-синтетазу и способствуют манифестации болезни.
Значение половых гормонов подтверждают случаи дебюта заболевания в пубертатном периоде или сразу же после его окончания.
Генетические и метаболические нарушения при порфириях
Примечание. 1) * — процент от значения нормальной активности фермента; 2) основной метаболит и путь экскреции выделены жирным шрифтом; 3) сокращения: АЛК — 5-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УПГ — уропорфириноген, КПГ — копропорфириноген, ППГ — протопорфириноген.
Клиническая картина острой перемежающейся порфирии
Клиническая картина острой перемежающейся порфирии выражается в острых атаках, связанных с нарушением внутренних органов и поражением нервной системы. Выраженность симптомов вариабельна и может различаться даже у близнецов.
Остро возникающая нейропатия часто манифестирует резкими болями в животе, различными по характеру и локализации; в последующем развиваются запоры. Живот мягкий при пальпации, симптомов раздражения брюшины нет. Характерны тахикардия и изменения артериального давления (гипертензия или гипотензия).
Реже (при затянувшихся атаках) возникает периферическая моторная нейропатия, характеризующаяся слабостью в конечностях, чаще верхних. При прогрессировании возможно развитие вялого тетрапареза, бульварных расстройств, нарушений дыхательной мускулатуры, клонико-тонических судорог. Часто возникают психические расстройства, спектр которых варьирует от эмоциональной лабильности до острого психоза.
У половины больных наблюдается стойкая артериальная гипертензия и хроническая почечная недостаточность.
Данные лабораторных исследований острой перемежающейся порфирии
В анализе крови изменений обычно не выявляется, однако в ряде случаев в период атаки может наблюдаться лейкоцитоз — признак, требующий внимания ввиду возможности развития осложнений («острый живот»).
При биохимическом исследовании в моче определяется увеличение концентрации порфобилиногена, в меньшей степени — АЛК. В норме суточная экскреция порфобилиногена и АЛК не превышает 4 мг. В период атаки экскреция порфобилиногена увеличивается до 20-200 мг. При ремиссии заболевания экскреция порфобилиногена и АЛК существенно уменьшается, но редко нормализуется.
Важный диагностический критерий острой перемежающейся порфирии — повышение активности порфобилиногендеаминазы в эритроцитах.
Этот метод особенно важен, когда концентрация порфобилиногена и АЛК в моче в период ремиссии в пределах нормы. У 10% больных концентрация перечисленных ферментов в эритроцитах не снижается, что обусловлено гетерогенностью мутаций гена порфобилиногендеаминазы.
Характерных изменений при инструментальных исследованиях ЦНС (электроэнцефалография, компьютерная и магнитно-резонансная томография) не выявляется.
Профилактика и лечение острой перемежающейся порфирии
При установленном диагнозе главное значение имеет профилактика атак заболевания. Необходимо исключить прием потенциально опасных медикаментов, список которых должен быть у пациента. Женщинам, у которых атаки связаны с менструальным циклом, для подавления овуляции назначаются оральные контрацептивы.
При атаке пациенты должны госпитализироваться в стационар. По возможности необходимо исключить провоцирующие факторы. Для купирования болевого синдрома используются ненаркотические и наркотические анальгетики. Проводится инфузионная терапия, коррекция электролитных расстройств. При тяжелом течении показаны внутривенные инфузии гематина (растворимая форма хлорида гема).