Гемолитическая анемия из-за сенсибилизации к лекарствам - клиника, диагостика, лечение
Гемолитическая анемия за счет сенсибилизации к лекарственным препаратам составляет обособленную группу и хотя заболевание рассматривается как анемия за счет иммунологического расстройства, тем не менее аутоиммунная характеристика отсутствует. Болезнь развивается в результате сенсибилизации организма к лекарственным препаратам, начинается процесс расплавления крови за счет антител, которые, однако, не представляют собой антиэритроцитные аутоантитела.
Современные этиопатогенетические данные уточнили эту обособленную группу, механизм и течение которой отличаются от иммунологической гемолитической анемии.
Патогенез гемолиза за счет сенсибилизации лекарственными препаратами впервые был объяснен Ackroyd (1953—1956) на аутоиммуной почве. С тех пор был выявлен ряд иных механизмов, среди которых наиболее обоснованным представляется механизм Shulmann, выдвинувшего гипотезу о гемолитическом действии иммуных комплексов. Однако не исключается возможность, что отдельные группы лекарственных препаратов обусловливают различные механизмы сенсибилизации, а следовательно, и определенные патогенетические группы гемолитической анемии за сенсибилизации к лекарственным препаратам.
Хотя с клинической точки зрения разница между ними невелика, тем не менее иммуносерологические исследования специфичны каждой группе в отдельности.
Так, в гемолитической анемии за счет седормида, первой исследованной Ackroyd (1954—1962) сенсибилизирующий лекарственный препарат действует как гаптен, соединяется с антигенными структурами оболочки эритроцитов и образует иммуногенный комплекс. Последний обусловливает первичную иммунологическую реакцию или через короткий срок после скрытых предыдущих сенсибилизации — вторичный иммуный ответ и выработку антител.
По мнению Ackroyd антитела специфичны комплексу эритроциты+лекарственный препарат, причем подобно аутоантителам аутоиммунной гемолитической анемии, они действуют на обложенные медикаментозным препаратом гематии и определяют процесс расплавления путем нанесения поражений II типа. Неполные антитела, дающие положительную реакцию Кумбса с сывороткой антигамма, закреплены на красных кровяных тельцах, но находятся и в сыворотке; в таких условиях сенсибилизированные в пробирке данным лекарственным препаратом гематии дают косвенную реакцию Кумбса.
Однако дальнейшие исследования выявили, что этот вид гаптеновой сенсибилизации наблюдается, в основном, при продолжительном применении пенициллина (Levine и сотр., Petz и сотр.), в то время как при сенсибилизации седормидом хотя и существует гаптеновый механизм, все же антитела не имеют специфического действия в отношении комплекса лекарственный препарат + красная кровяная клетка, о чем будет говориться в дальнейшем.
При сенсибилизации к пенициллину видимо разрабатываются оба вида гаптеновой сенсибилизации, причем один — результат закрепления лекарственного препарата на гематиях, а другой — на белках плазмы. Первый вид — это тот, в котором антитела специфичны в отношении иммуного комплекса эритроцит+пенициллин, при этом антигенное свойство последнего объясняется наличием бензилпенициллоидной и безнилпенальдиевой групп.
Первая группа обусловливает иммуную реакцию с антителами IgM, однако не известно какой из этих двух антигенов создает антитела гемолитического действия. Вместе с тем доказано, что гематии, сенсибилизированные пенициллином в пробирке и затем введенные в кровообращение больного в активный период гемолиза, отличаются такой же непродолжительностью жизни, как и гематии больного.
Прижизненно гемолитические антитела - это IgG, причем их можно смыть с красных кровяных телец больного. Однако они не расплавляют эритроциты в норме, а это свидетельствует о том, что речь идет не о аутоиммунных антителах, а о антителах, специфического противопенициллинного действия, которые поражают покрытые медикаментозным препаратом красные кровяные тельца. Вот аргументы, говорящие в пользу той мысли, что сенсибилизация к пенициллину вооружает антитела не против иммунного комплекса лекарственный препарат+гематия, как это предполагал Ackroyd, а против собственно данного медикамента.
Их воздействие в пробирке, равно как и прижизненно требует неуклонного присутствия закрепленного на красном кровяном тельце медикаментозного препарата (Swanson и сотр., Levine и Redmond, Davies и сотр.).
Как отмечалось ранее, отдельные антигенные фракции пенициллина вырабатывают также антитела IgM и IgA, однако их роль в механизме расплавления крови еще не определена. В принципе результат реакции Кумбса с сывороткой антикомплемент — отрицательный, следовательно связывающий комплемент IgM не вступает в иммунные, зависимые от комплемента реакции.
Второй вид расплавления крови путем сенсибилизации к лекарственным препаратам, описан Shulmann по результатам исследований, в основном, при тромбоцитопении после применения седормида, В этом механизме хинидин, хинин или стилбофен действуют подобно гаптену, но в закрепленном на протеиноплазматической группировке. Комплекс гаптен-протеин обусловливает образование антител вида IgM, которые оказываются активными лишь на антигенных структурах медикаментозного препарата. Образуются иммуные комплексы «противомедикаментозное антитело + медикаментозный препарат», которые закрепляются на оболочке красных кровяных телец и вызывают их расплавление.
По мнению Шульмана — которое в принципе не опровергается — поражение красных кровяных телец результат косвенного иммунного процесса, подобно отмечаемому при заболевании за счет иммунного комплекса типа III путем связывания комплемента. При этой реакции красные кровяные тельца являются «невинными зрителями» (innocent bystander) и подвергаются расплавляющему действию вследствие токсического влияния антиген+антитело+комплемент.
Серологическая диагностика использует реакцию Кумбса с сывороткой антинонгамма (антикомплемент) (Shulmann, Croft и сотр.).
Косвенная реакция Кумбса отрицательная; тест положителен при использовании сыворотки антикомплемент, но при условии чтобы она была свеже отобранной у больного, содержавшего иммунные комплексы+комплемент; реакция положительна и в дальнейшем, после выделения лекарственного препарата, когда еще сохраняются антитела и в реакцию вводится специфическое лекарственное вещество. Слвдовательно, реакция остается положительной, поскольку в сыворотке больного сохраняются противолекарственные, закрепляющие комплемент антитела.
С патогенетической точки зрения не доказан исходно описанный Ackroyd механизм, поскольку лекарственные препараты более сродствены к белковым комплексам и антителам, чем к оболочке красных кровяных клеток. На симпозиуме по проблеме патологии путем сенсибилизации к лекарственным препаратам (Клуж-Напока) был уточнен этот механизм, который составляет методологическую основу диагноза (Берчану).
В исключительно редких случаях сенсибилизации, например хлорпропамидом, как отмечает Swisher, механизм не меняется, но противолекарственные антитела принадлежат виду IgG
Третий вид сенсибилизации — помимо механизмов Ackroyd и Shulmann — это собственно аутоиммунный тип. При этом, сенсибилизирующий медикаментозный препарат — характерным является альфаметилдопа (альдомет) — обусловливает развитие аутоантител, отличающихся непосредственным специфическим антиэритроцитным действием. При подобной сенсибилизации данный медикамент оказывает неспецифическое действие нарушения иммунологической переносимости после длительного 3—б-месячного применения. Гемолитическая болезнь развивается реже, однако аутоиммунные антитела вида антирезус, как и при генуинной аутоиммунной гемиолитической анемии, развиваются у 10—30% больных, леченных альфаметилдопа.
Серологическое диагностирование проводится так же, как при аутоиммунной гемиолитической анемии с тепловыми антителами, т.е. посредством прямой или косвенной реакции Кумбса с сывороткой антигамма, при этом реакция в пробирке, равно как и прижизненный гемолитический эффект не требуют наличия медикаментозного препарата (Feldkamp и сотр., Lobuglio и Jandl, Bakemeyer и Leddy). Явление наблюдается и после назначения иных медикаментов, в том числе L-допа, мафенаминовой кислоты и прочих, отмеченных в ниже по Swisher. Также выявлено развитие противобелковых антител.
Медикаменты, оказывающие сенсибилизирующее действие при гемолитической анемии (по Swisher)
С клинической точки зрения расплавление крови — явление непродолжительное, оно исчезает с прекращением приема данного медикамента; тем не менее присутствие антител наблюдается еще долгое время. В условиях случайно проведенной давшей положительный результат реакции пренебрежение составления точного анамнеза способствует постановке ошибочного диагноза аутоиммунной генуинной гемолитической болезни.
Иногда встречаются сочетания с развитием противоядерных антител, когда наблюдаемые явления положительной РКВ объясняются тем же механизмом.
Среди отмеченных, в таблице Swisher, сенсибилизирующих препаратов значатся и некоторые антибиотики, в том числе цефалотин и цефалоридии, которые, хотя и не вызывают клиническое расплавление крови, тем не менее, непосредственно после введения медикамента, способствуют развитию гемолитических антител. Видимо речь идет об определенных неспецифических перекрестных реакциях (Maltham и сотр., Gralrrick и сотр.).
Что касается дифференциальной диагностики гемолитических анемий, за счет сенсибилизации к лекарственным препаратам, трудности не возникают если учитываются этиологический фактор, сенсибилизирующий медикамент и механизм развития расплавления крови, соответственно виду медикамента. Поскольку в общих чертах известны описанные три механизма, принимая во внимание легкую, преходящую форму гемолиза, равно как и непосредственную связь этого процесса с назначением медикамента направить исследования на путь серологического диагноза с помощью реакции Кумбса.
Однако следует не упускать из виду непосредственное гемолитическое действие отдельных медикаментозных препаратов в связи с их токсическим влиянием на оболочку эритроцита, особенно на внутриэритроцитную структуру. Ранее рассматривалось непосредственное действие медикаментозных препаратов на набор ферментов и на гемоглобин, у здоровых людей, равно как и их влияние у носителей ферментативных отягчений.
Наиболее важную проблему дифференциальной диагностики составляет возможность отличить гемолитическую болезнь, за сенсибилизации к медикаментозному препарату, от генуинной или вторичной аутоиммунной гемолитической анемии. Преходящий клинический характер, эриологическая взаимосвязь с медикаментом и набор серологических реакций с положительным результатом, в присутствии данного медикаментозного препарата, составляют элементы диагноза, характеризующие гемолитическую болезнь за счет сенсибилизации к медикаменту.
Преходящий характер болезни при ее известной этиологии и краткосрочном течении оправдывают хороший прогноз и в принципе не требуют специального лечения. Прекратить медикамент как противопоказанный и запретить применение иных сенсибилизирующих препаратов в целях профилактики возвратного течения гемолитического процесса.
Кортикотерапия представляется целесообразной лишь в редких случаях продолжительного наличия гемолитических аутоантител после применения альфа-метилдопа. Следует предполагать, что, в определенных случаях, подобное положение может привести к развитию аутоиммунной гемолитической анемии, приобретающей генуинный характер в результате нарушения иммунной переносимости.