С начала 1990 г., когда в результате разностороннего изучения патогенеза хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) стало очевидным, что обусловленная t(9;22)(q34;q11) активация ABL-тирозинкиназы является пусковым механизмом развития болезни, стали разрабатывать препарат, обладающий ингибирующим тирозинкиназу эффектом.
В результате многолетней работы Brian Druker из Dana Farber Cancer Institute в Бостоне (США) создан препарат STI 571 (signal trunsduction inhibitor), получивший название «Гливек» (Glivec, Gleevec), или «Иматиниба мезилат» (imatinib mesylate). Появление препарата направленного патогенетического действия ознаменовало начало новой эры в терапии ХМЛ.
Гливек является производным 2-фениламинопиримидина (CH2SО3H). Исследования в культуре клеток больных ХМЛ показали, что гливек подавляет рост Ph-позитивных клеток, почти не действуя на Ph-негативные клетки. Механизм блокирующего активность ABL-тирозинкиназы действия гливека связан с встраиванием молекулы препарата в то место в молекуле ABL-тирозинкиназы — АТФ-карман, куда обычно встраивается АТФ.
С помощью рентгеновской кристаллографии доказано, что гливек встраивается в этот карман вместо АТФ, препятствуя тем самым фосфорилированию тирозина. Это приводит к блоку сигнала пролиферации в BCR-ABL-позитивных клетках, в результате чего они подвергаются апоптозу. В культуре клеток К562 показано очень быстрое действие гливека: фосфорилирование прекращается уже через 1 мин после введения гливека, подавление пролиферации и апоптоз — после 16—20 ч инкубации. В то же время исследования на больных показали необходимость значительно более продолжительного воздействия гливека: подавление фосфорилирования достигалось лишь через 3—4 дня.
Гливек принимают внутрь. Биодоступность гливека при пероральном приеме составляет более 97 %, она не зависит от возраста и приема пищи. Фармакологические исследования не обнаружили влияния массы тела на концентрацию гливека в плазме, поэтому препарат дозируется независимо от этого показателя. Для гливека характерна быстрая всасываемость с максимумом концентрации в плазме через 1—2 ч после приема. Время полувыведения препарата составляет от 18 до 22 ч, что позволяет принимать его один раз в день.
Примерно 96 % препарата связывается с белками плазмы, особенно с альбумином и гликопротеинами и в очень незначительной степени — с липопротеинами. Более 80 % гливека и его метаболитов выводится в течение 7 дней после приема однократной дозы. Препарат выводится главным образом (68 %) через кишечник, и только около 13% — почками.
По всей вероятности, гливек не проникает через гематоэнцефалический барьер. В опытах на животных показано, что даже при назначении очень высоких доз гливека, в результате чего концентрация в плазме в 10 раз превышает терапевтическую, в цереброспинальной жидкости она в 3 раза ниже терапевтической и в 155 раз ниже, чем в плазме.
В отечественных исследованиях получены столь же высокие результаты. По данным Гематологического научного центра РАМН, полный гематологический ответ при лечении гливеком получен у 96 % больных в хронической стадии хронического миелоидного лейкоза, ранее лечившихся ИНФ-а в комплексе с Ara-C, у 43 % больных — большой цитогенетический ответ, при этом в течение 18 мес лечения частота полной цитогенетической ремиссии увеличилась с 16 до 37 %.
Даже в фазе акселерации через 6 мес лечения у 30 % больных получен большой цитогенетический ответ, а при продолжении лечения до 18 и 24 мес — у 45 и 51 % соответственно при 39 % полного цитогенетического ответа.
Ухудшение гематологических или цитогенетических показателей за время лечения наблюдали у 10,3 % больных, получавших ИФН-а + Ara-C, и лишь у 1,4 % леченных гливеком, переход в стадию акселерации или развитие бластного криза — у 4,7 и 1,1 % соответственно. Немаловажной оказалась и разница в переносимости терапии: перевести в противоположную группу из-за непереносимости лечения пришлось 19 % больных из группы леченных ИФН-а + + Ara-C и лишь менее 1 % больных, получавших гливек.
В 2003 г. были опубликованы результаты этого исследования после 19 мес лечения. Полная гематологическая ремиссия достигнута у 97 % получавших гливек и 69 % леченных ИФН-а + Ara-C. Большой цитогенетический ответ достигнут и сохранился в течение всего срока наблюдения у 87 % больных, получавших гливек, и лишь у 35 % леченных комбинацией ИФН-а и Ara-C, a полная цитогенетическая ремиссия — соответственно у 76 и 14 %. Результаты этого исследования показывают, что при терапии гливеком, проводимой с самого начала заболевания, большинство больных хроническим миелоидным лейкозом имеют шанс прожить 10 лет.
Числовая сравнительная оценка качества жизни показала статистически достоверный более высокий уровень в группе получавших гливек. Более того, в группе больных, вначале получавших комбинацию ИФН-а и Ara-C, a затем переведенных на лечение гливеком, общая оценка качества жизни за время наблюдения оказалась выше, чем у больных, продолживших терапию ИФН-а + Ara-С.
Анализ течения болезни у 553 больных, с самого начала получавших гливек, провели после 2 лет терапии. Данные анализа показали следующее: полная гематологическая ремиссия сохранилась у 95 % больных, большой цитогенетический ответ констатирован к концу срока наблюдения у 88 %, полная цитогенетическая ремиссия — у 79 %, не было перехода в более продвинутую стадию у 96 %, выживаемость также составила 96 %. В зависимости от прогностического индекса по Socal оказалось, что полная цитогенетическая ремиссия достигнута и сохранялась в течение анализируемого срока у 84 % больных группы низкого риска прогрессирования, у 77 % группы промежуточного и у 62 % больных группы высокого риска. Течение заболевания без признаков прогрессирования отмечено соответственно у 95, 89 и 85 % больных. Ни при каком лечении до появления гливека не было подобных результатов.
Недавно подведенные итоги 5-летних наблюдений за больными, вошедшими в это исследование, показали, что терапия гливеком принципиально изменила течение хронического миелоидного лейкоза. Через 5 лет после начала терапии гливеком ранее не леченных больных ХМЛ в хронической стадии полная гематологическая ремиссия сохранялась у 97 % больных, большой цитогенетический ответ наблюдали у 88 %, полная цитогенетическая ремиссия была у 82 %. Общая 5-летняя выживаемость составила 90 %, у 93 % больных сохранялась хроническая стадия заболевания.
Менее чем у 1 % больных ежегодно наблюдалось прогрессирование в стадию акселерации или развитие бластного криза. Не отмечали прогрессирования болезни у 96 % больных, у которых в течение первых 12 мес лечения была достигнута молекулярная ремиссия (уменьшение транскрипта BCR/ABL более чем на 3 log; 3 log — это в 1000 раз), и у 81 % больных, у которых наблюдалась полная цитогенетическая ремиссия, но не было достигнуто молекулярной ремиссии. Как известно, при терапии миелосаном, начиная со второго года наблюдения, переход в стадию акселерации или развитие бластного криза ежегодно наблюдали у 15—20 % больных.
В 2004 г. опубликованы результаты лечения гливеком 235 больных в стадии акселерации и 260 больных в стадии бластного криза. Больные получали 600 мг препарата ежедневно. Через 36 мес от начала лечения были живы 55 % больных, начавших лечение в стадии акселерации и 14 % в стадии бластного криза. Выживаемость строго коррелировала с достижением большого цитогенетического ответа: 3-летняя выживаемость больных в стадии акселерации при достижении такого ответа в течение первых 3 мес лечения составила 85 % и 52 % больных без большого цитогенетического ответа.
Результаты лечения больных в поздней хронической стадии при лечебных дозах препарата 400—600 мг/сут были еще лучше: большой цитогенетический ответ получен у 65% больных, полный — у 52%. У 82 % больных большой цитогенетический ответ сохранялся в течение 3 лет.
Живы в течение 3 лет 88 % больных этой группы, причем у 80 % из них без признаков прогрессирования болезни.
Наилучшая выживаемость достигается у больных, у которых большой цитогенетический ответ в хронической стадии или любой цитогенетический ответ в стадии акселерации получен в течение первых 3 мес терапии. В стадии акселерации получение цитогенетического ответа после 3 мес лечения гливеком оказалось даже более значимым прогностическим фактором, чем наличие клональной эволюции. При получении даже минимального цитогенетического ответа в течение первых 3 мес у 83 % больных позже достигается большой цитогенетический ответ, при этом у 54 % — полная цитогенетическая ремиссия.
Если минимальный цитогенетический ответ получен в течение 6—12 мес терапии, то частота большого цитогенетического ответа и полной цитогенетиче-ской ремиссии в дальнейшем составляли соответственно 68 и 35 %. В тех случаях, когда в течение первых 3 мес лечения не наблюдали даже минимального цитогенетического ответа, только у 12 % больных можно было ожидать его достижения в дальнейшем, а при отсутствии цитогенетического ответа в первые 6 мес — только у 4 % больных. При неполучении цитогенетического ответа в течение 12 мес лечения возможность его достижения в дальнейшем равна 0.
Исследование экспрессии 380 генов у ранее не леченных больных, получавших гливек в течение 12 мес, позволило выявить 18 генов, по уровню экспрессии которых различались больные с молекулярной ремиссией к этому времени и те, у кого молекулярного ответа получено не было. Оказалось, что у резистентных к гливеку в 1,9—7,5 раза более выражена экспрессия генов, участвующих в передаче пролиферативного сигнала, процессах апоптоза, клеточной адгезии и регуляции клеточного цикла.
Накопление опыта в лечении гливеком показало, что стабильная гематологическая и цитогенетическая ремиссия сохраняется в тех случаях, когда удается добиться уменьшения количества BCR-ABL-позитивных клеток не менее чем на 3 логарифма (3 log). Уменьшение на 3 log и более количества определяемого транскрипта BCR-ABL (по соотношению BCR-ABL/BCR) рассматривается как большая молекулярная ремиссия. Анализ данных, полученных после 30 мес лечения, показал отсутствие про-грессирования заболевания у всех (100%) больных, у которых в течение первые 12 мес лечения достигнута редукция патологического клона на 3 log или более, и у 93 % больных с редукцией этого клона менее чем на 3 log. Течение болезни без прогрессирования в период, равный 30 мес, наблюдали у 82 % больных, у которых не было получено полной цитогенетической ремиссии в первые 12 мес лечения.
Показано, что при назначении гливека по 600—800 мг/сут и одновременном проведении двух 7-дневных курсов терапии цитозин-арабинозидом по 200 мг/м2 в сутки через 18 мес лечения у 51 % больных была достигнута редукция опухолевого клона более чем 3 log, а у 28 % — более чем на 4,5 log. Из 127 больных, получивших такое лечение, через 18 мес были живы 99 % и 94 % не имели признаков прогрессирования болезни. Лишь у 30 больных не была достигнута большая молекулярная ремиссия (не удалось уменьшить количество BCR-ABL-позитивных клеток на 3 log и более). У двух из них обнаружены мутации в ABL-тирозинкиназном домене белка BCR-ABL. Эти данные подтверждены в кооперированном исследовании из Италии, в котором участвовало 23 центра.
Больным, которые по своим клинико-гематологическим показателям относились к группе промежуточного прогноза по системе Socal, в качестве первоначального лечения назначали 800 мг гливека в сутки. Через 6 мес лечения полная гематологическая ремиссия достигнута у 98 %, полная цитогенетическая — у 87 % больных. После 12 мес лечения полная цитогенетическая ремиссия констатирована у 94 % больных, большая молекулярная ремиссия (уменьшение транскрипта BCL/ABL более чем на 3 log) — у 56 %.
Гливек большинством больных переносится очень хорошо. Наиболее частые проявления негематологической токсичности (тошнота, рвота, диарея, головные боли, мышечные судороги, отеки) возникают у 30—50 % больных, но только у 1—2 % их выраженность превышает I—II степень по шкале ВОЗ и требует временной отмены препарата.
Обычно суточную дозу гливека 400 мг назначают однократно натощак или через 1,5—2 ч после завтрака. Однако у ряда больных при приеме препарата натощак может наблюдаться нерезко выраженная тошнота. В таких случаях рекомендуется принимать препарат вместе с пищей, а если тошнота сохраняется и после этого, разделить дозу препарата на 2 приема.
