Гидроксимочевина в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - эффективность
В 1966 г. появилось первое сообщение об использовании при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) гидроксимочевины. Эффект основан на том, что гидроксимочевина является ингибитором рибонуклеотидазы — фермента, необходимого для синтеза ДНК. Миелосан действует на ранние гемопоэтические предшественники, что обусловливает длительность его эффекта, а гидроксимочевина — на более зрелые клетки, обеспечивая быстрое, но кратковременное снижение количества лейкоцитов.
Были испытаны различные дозы препарата — от 30—40 мг/кг до 2 г/кг в сутки, пока абсолютное количество нейтрофилов не снизилось до 1•109/л. Накопленный опыт показал высокую эффективность гидроксимочевины. Одновременно с уменьшением количества лейкоцитов улучшается, а при достижении их нормального количества нормализуется лейкоцитарная формула, параллельно снижению лейкоцитоза сокращаются размеры селезенки. Даже при назначении больших доз препарата нейтропения никогда не бывает длительной и опасной для жизни.
К тому же более чем у половины больных, получавших большие дозы препарата, получен цитогенетический ответ: не менее 25 % исследованных клеток оказались Ph-негативными, а в одном случае получена полная цитогенетическая ремиссия. В то же время при лечении миелосаном исчезновение Ph-позитивных клеток описано как редкое явление только после длительных жизненно опасных аплазий костного мозга. К сожалению, во всех наблюдениях, когда после лечения гидроксимочевиной в костном мозге обнаруживались Ph-негативные клетки, цитогенетический эффект оказывался кратковременным.
При первых исследованиях применения гидроксимочевины не было отмечено разницы в продолжительности жизни больных, леченных этим препаратом, и теми, кто получал терапию миелосаном. Однако гидроксимочевина стала все чаще применяться для лечения больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), так как оказывала значительно менее выраженное побочное действие.
Только при использовании больших доз гидроксимочевины отмечались тошнота, иногда рвота, редко наблюдали склонность к выпадению волос, аллергические реакции. При длительном применении гидроксимочевины наблюдали макроцитоз и появление мегалобластов в костном мозге, очень редко — язвы слизистой оболочки рта или гениталий и никогда не наблюдалось аменореи, аддисоно-подобного синдрома или фиброза костного мозга и легких. Все это привело к тому, что постепенно гидроксимочевина полностью заменила миелосан в терапии хронического миелоидного лейкоза.
В 1993 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности миелосана (бусульфана) и гидроксимочевины, включавшего 458 ранее нелеченых больных в хронической стадии хронического миелоидного лейкоза. Медиана выживаемости в группе леченных гидроксимочевиной составила 56 мес, что достоверно превышало медиану выживаемости в группе получавших бусульфан, которая оказалась равной 44 мес (р = 0,01). Достоверное превышение медианы выживаемости при лечении гидроксимочевиной сохранялось во всех прогностических группах.
Оно было достигнуто за счет достоверного увеличения продолжительности хронической стадии болезни: 47 мес при лечении гидроксимочевиной и 37 мес при лечении бусульфаном (р = 0,04). Возможно, это преимущество при лечении гидроксимочевиной связано с отсутствием опасений развития аплазии костного мозга, поэтому количество лейкоцитов намеренно снижали до более низкого уровня, чем у тех, кто получал бусульфан (5•109/л и 10—20•109/л соответственно), и затем постоянно поддерживали на низком уровне.
Гидроксимочевину применяют перорально, поэтому препарат очень удобен для амбулаторного лечения. Показано, что вариабельность в индивидуальной биодоступности у гидроксимочевины значительно меньше, чем у ряда других препаратов, в том числе миелосана. Это требует меньшего разнообразия в дозах у разных больных для получения эффекта.
Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг под названием Hydrea (литалир) или Gidroxyurea. Назначают препарат по 40 мг/кг в день с последующим уменьшением дозы наполовину при снижении количества лейкоцитов ниже 20•109/л или по 30—20 мг/кг в день с тем, чтобы дневная доза не превышала 2 г, так как при таких дозах почти никогда не наблюдается тошноты и других побочных явлений. Мы обычно ориентируемся на лейкоцитоз и размеры селезенки: при количестве лейкоцитов более 100•109/л и значительной спленомегалии назначаем 30 и даже 40 мг/кг (2,0—3,5—4,0) в день, при количестве лейкоцитов 40—50•109/л и небольшом увеличении селезенки (4—5 см ниже реберной дуги) — по 1,5—2,0 г в день.
Для проведения поддерживающей терапии в зависимости от показателей крови используем дозы 500 мг — 1 г в день.
При лечении гидроксимочевиной снижение количества лейкоцитов очень часто оказывается нестойким, поэтому необходим регулярный (не реже одного раза в 2 нед) контроль за показателями крови, особенно при снижении дозы препарата. Следует отметить, что отмена препарата при быстром и значительном уменьшении количества лейкоцитов (от 150—200•109/л до 15—20•109/л) и даже уменьшение дозы с 3 до 1 г в день нередко уже через 10—12 дней вновь приводит к увеличению количества лейкоцитов до 70—80•109/л. В таких случаях необходимо снова увеличить дозу.
В начале лечения, пока не достигнуто значительного уменьшения массы опухоли (снижение гиперклеточности костного мозга, сокращение размеров селезенки), приходится часто менять дозу препарата соответственно изменениям показателей крови. Через 1—1,5 мес, как правило, колебания в содержании лейкоцитов становятся значительно меньшими или исчезают. С этого момента проводят длительную поддерживающую терапию в указанных ранее дозах. При назначении лечения гидроксимочевиной, особенно больным с высоким лейкоцитозом, необходимо, как при лечении миелосаном, назначать аллопуринол.
Несмотря на принципиальное улучшение качества жизни больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и увеличение ее продолжительности при лечении цитостатическими препаратами, даже в периоде полного клинического благополучия и гематологической ремиссии почти всегда во всех гемопоэтических клетках обнаруживается химерный ген BCR-ABL. Как бы рано ни начиналось лечение и как бы интенсивно оно ни проводилось, цитогенетические ремиссии, являющиеся единственным шагом к возможному излечению или хотя бы к получению длительной стойкой полной ремиссии, за редкими исключениями, всегда были кратковременными.
Рано или поздно, как правило в течение 4—5 лет, заболевание переходило в следующую стадию с неизбежным фатальным исходом. Единственным методом лечения, дающим надежду на выздоровление, оставалась трансплантация костного мозга.
