Флуконазол (дифлюкан) является синтетическим производным триазола. Препарат подавляет биосинтез эргостерола мембраны грибов и оказывает фунгистатическое действие.
Спектр активности фуканазола. Флуконазол активен в отношении дрожжевых грибов Candida spp. (исключение С. krusei, С. glabrata, С. norvegensis), Cryptococcus пеоformans, эндемичных возбудителей микозов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis), дерматофитов. Неактивен в отношении мицелиальных (плесневых) грибов Aspergillus spp., Mucor и др.
Фармакокинетика флуканазола. Флуконазол можно принимать внутрь и вводить внутривенно. Фармакокинетические характеристики препарата независимо от пути введения идентичны, биодоступность составляет 90 %. При приеме внутрь флуконазол всасывается в кишечнике, абсорбция происходит быстро и не зависит от приема пищи. Пиковая концентрация в сыворотке крови отмечается через 2—4 ч после применения, период полувыведения составляет 22—35 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Пиковая концентрация флуконазола в сыворотке крови прямо пропорциональна примененной дозе.
Постоянный уровень в крови, составляющий 90 %, наблюдается на 4—5-й день при ежедневном однократном применении. Только 12 % флуконазола связывается с белками плазмы, остальная часть циркулирует в свободном состоянии, сохраняя противогрибковую активность. Высокие концентрации препарата отмечаются в тканях и биологических жидкостях, он проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация флуконазола в мокроте и слюне сходна с концентрацией в плазме крови, в моче превышает в 10 раз; в церебральной жидкости составляет 80 % от концентрации в плазме крови.
Первичная экскреция (80 %) флуконазола происходит в неизмененном виде через почки с мочой. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. При печеночной недостаточности доза флуконазола редуцируется, однако в течение первых 48 ч препарат назначают в полной дозе. В последующие дни при клиренсе креатинина 21—40 мл/мин вводят половину дозы каждые 24 ч или полную дозу каждые 48 ч, при клиренсе креатинина 10—20 мл/мин интервал между приемом препарата удлиняют до 72 ч. Флуконазол выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе (в меньшей степени).
При 3-часовом гемодиализе отмечается снижение концентрации препарата в крови на 50 %, поэтому флуконазол следует применять после каждой процедуры гемодиализа.
Токсичность флуканазола (дифлюкана). Токсические проявления флуконазола минимальные ввиду его селективного взаимодействия с цитохромом Р-450 только клетки гриба. Чаще возникают побочные эффекты: тошнота, абдоминальный дискомфорт, крайне редко приводящие к отмене препарата. Возможно транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, чаще регистрируемое у больных СПИДом. Если активность трансаминаз повышается у больных гепатитом, лечение флуконазолом следует прекратить. При длительном применении флуконазола необходим мониторинг показателей функции печени.
Флуконазол не рекомендуется назначать при беременности и кормлении грудью. В исследованиях на животных получены данные о тератогенном и эм-бриотоксическом действии препарата.
Взаимодействие флуканазола (дифлюкана). Флуконазол в меньшей степени, чем другие азолы, способен нарушать метаболизм некоторых препаратов в печени. Концентрацию флуконазола в крови снижает совместное применение его с рифампицином, приводя в отдельных случаях к неудачам в лечении. Флуконазол замедляет выведение фенитоина; удлиняет период полувыведения антидиабетических пероральных препаратов, создавая угрозу возникновения гипогликемии; повышает концентрацию варфарина в крови, индуцируя возниковение кровотечений.
При одновременном назначении с флуконазолом фенитоина необходимо исследовать в динамике концентрацию фенитоина в крови, с антикоагулянтами группы кумарина — мониторинг протромбинового времени, с пероральными антидиабетическими препаратами — чаще определять уровень глюкозы.
Флуконазол в меньшей степени, чем итраконазол, может замедлять выведение циклоспорина А, что повышает его концентрацию в крови. При совместном назначении флуконазола с циклоспорином А также необходимо мониторирование концентрации последнего.
