Несмотря на дальнейшее улучшение результатов иммуносупрессивной терапии, острая реакция отторжения остается наиболее частым осложнением в раннем послеоперационном периоде после трансплантации. Особенно высока вероятность развития реакции отторжения в первые 3 месяца после операции, после чего частота этого осложнения постепенно снижается. Ранняя диагностика реакции отторжения крайне важна, так как при своевременно начатом лечении вызываемые ею изменения в миокарде полностью подвергаются обратному развитию. Решающим критерием применимости любого из методов диагностики реакции отторжения является точность диагноза до развития необратимых изменений в миокарде, т.е. когда можно назначить лечение.

а) Биопсия эндомиокарда. Биопсия эндомиокарда и сегодня остается наиболее надежным методом диагностики реакции отторжения, принятым в качестве «золотого стандарта». При гистологическом исследовании выявляют интерстициальный отек и в зависимости от тяжести реакции - различную степень клеточной инфильтрации и отложение фибрина в интерстициальном пространстве, кровоизлияния и некроз миоцитов. В литературе не раз сообщалось о проведении биопсии эндомиокарда под эхокардиографическим контролем как эффективной альтернативе биопсии под рентгеноскопическим контролем; особенно точно проконтролировать положение биоптома можно с помощью трехмерной ЭхоКГ.

б) Классификация реакции отторжения. Применявшаяся длительное время классификация реакции отторжения, предложенная Billingham и соавт. (степени тяжести от 0 до IV, при реакции отторжения IIIА и IIIВ степени необходимо лечение), в 2004 г. подверглась пересмотру (степени тяжести от 0 до III):

- 0 степень: реакция отторжения отсутствует.

- I степень: слабая реакция отторжения (интерстициальная или периваскулярная инфильтрация вплоть до очагового повреждения миоцитов).

- II степень: умеренная реакция отторжения (два и более инфильтрата с некрозом миоцитов).

- III степень: тяжелая реакция отторжения (диффузная инфильтрация с множественными очагами миоцитолиза, отеком миокарда, кровоизлияниями и, возможно, васкулитом).

Эхокардиографическая диагностика реакции отторжения направлена на выявление анатомических и функциональных ее проявлений.

в) Эхокардиография в М-и В-режимах при острой реакции отторжения:

1. Изменения. При ЭхоКГ в М-режиме и двумерной ЭхоКГ у больных с острой реакцией отторжения описаны следующие изменения:
- Утолщение стенки левого желудочка и увеличение массы его миокарда.
- Уменьшение конечно-диастолического размера желудочков.
- Увеличение эхогенности миокарда.
- Снижение параметров сократительной функции желудочков и изменение конечно-диастолического давления в них.
- Укорочение времени изоволюметрического расслабления.
- Появление (или увеличение объема) выпота в полости перикарда.

2. ЭхоКГ при лечении циклоспорином. При лечении циклоспорином диагностическая чувствительность всех эхокардиографических маркеров реакции отторжения снижается, так как морфологические и функциональные изменения, вызываемые ею, значительно менее выражены, и даже количественные параметры, определенные с помощью ЭхоКГ, как правило, не выходят за пределы нормы. В двух относительно недавно выполненных исследованиях и при лечении циклоспорином отмечена высокая специфичность эхокардиографических признаков реакции отторжения, определенных при ЭхоКГ в М-режиме (84-87% при реакции отторжения IB и более тяжелой степени по Billingham и соавт. у 4 больных и 98-100% - у 12), в то время как чувствительность этих параметров была неприемлемо низкой. Диагностическая значимость указанных параметров существенно возрастала, когда ЭхоКГ выполняли в динамике и использовали много параметров.

Если для диагностики выполняли ЭхоКГ в М-режиме, то сначала на больных в отсутствие реакции отторжения определяли доверительный интервал этих параметров, с тем чтобы учесть затем влияние технических факторов и биологической вариабельности. Границы интервала соответствовали двойному стандартному отклонению от средней величины, определенной в двух последовательных измерениях, выполненных при отсутствии реакции отторжения. Лишь значения параметров, выходящие за пределы доверительного интервала, считались подозрительными на реакцию отторжения. Диагностировать слабо выраженную (I степени) реакцию отторжения трудно, в то время как традиционные методы ЭхоКГ позволяют с очень высокой специфичностью и достаточной чувствительность диагностировать те случаи реакции отторжения, когда необходимо лечение, что позволило реже выполнять биопсию эндомиокарда у больных, которые получают циклоспорин. Эхокардиографические особенности реакции отторжения у больных с трансплантированным сердцем, которые получают современные иммуносупрессивные препараты, такие как такролимус и мофетиламикофенолат, изучены недостаточно.

г) Допплеровское исследование кровотока у больных с реакцией отторжения. К реакции отторжения обычно относят также обратимую диастолическую дисфункцию. Поскольку допплеровские эхокардиографические показатели наполнения левого желудочка тесно коррелируют с соответствующими показателями, рассчитанными при инвазивном и радиоизотопном методах исследования, то допплеровское исследование в принципе можно использовать и для выявления нарушений наполнения желудочков. Поэтому предпринимаются попытки неинвазивного определения эхокардиографических параметров для диагностики реакции отторжения.

1. Параметры. Рядом исследовательских групп было показано, что при реакции отторжения происходит значительное изменение некоторых допплеровских показателей диастолической функции, в частности укорочение времени изоволюметрической релаксации, времени полуспада раннедиастолической скорости нарастания давления в желудочке и времени замедления раннего диастолического наполнения. В литературе сообщается о повышенной вариабельности результатов измерения эхокардиографических параметров от сокращения к сокращению. Нами изучено влияние слабой реакции отторжения на кривую митрального, а также трикуспидального (впервые) кровотока и воспроизводимость использованных нами эхокардиографических параметров. Эхокардиографические параметры диастолической функции правого и левого желудочков при легкой реакции отторжения и при ее отсутствии отличались незначительно, при этом отмечена лишь умеренная воспроизводимость этих параметров.

2. Патофизиологическая интерпретация результатов. Причины расхождения результатов исследования могут быть разные, в том числе отсутствие единого подхода при оценке гистологической картины реакции отторжения у разных авторов, неодинаковые сроки от момента трансплантации до выполнения исследования и различия в схеме иммуносупрессивной терапии и режиме дозирования иммунодепрессантов. Так, в период, когда только начали применять циклоспорин, его назначали в больших дозах, что вызывало задержку жидкости и приводило к развитию артериальной гипертензии, а также связанному с ней повышению постнагрузки.

В ранние сроки после трансплантации, как правило, назначают глюкокортикоиды, которые также вызывают задержку жидкости; со временем дозу глюкокортикоидов постепенно снижают вплоть до отмены этих препаратов. О развитии диастолической дисфункции по рестриктивному типу у некоторых больных с трансплантированным сердцем, которая формально не отличается от изменений эхокардиографических параметров при реакции отторжения, сообщалось ранее.

3. Резюме. Применяя допплер-ЭхоКГ в диагностике реакции отторжения трансплантированного сердца, следует учесть, что изменение кровотока через атриовентрикулярные клапаны, помимо реакции отторжения, может быть связано с целым рядом других факторов, которые могут обусловить также упомянутую ранее повышенную вариабельность эхокардиографических параметров. Изменения показателей диастолической функции не могут служить специфическими маркерами реакции отторжения, что снижает их диагностическое значение.

д) Эхокардиографическая характеристика ткани сердца при острой реакции отторжения. Цель эхокардиографического исследования ткани сердца при подозрении на реакцию отторжения состоит в том, чтобы распознать изменения акустических параметров миокарда, вызываемых этой реакцией. Исследование сердца, трансплантированного в ортотопическую позицию, показало, что при умеренной реакции отторжения систоло-диастолическая разница в интегральном обратном рассеянии энергии ультразвука при инсонации сердца, а также ограниченного участка миокарда снижается. В эксперименте на животных с помощью видеоденситометрии удалось выявить повышение конечно-диастолической эхогенности миокарда в случаях, когда в последнем имелись признаки реакции отторжения. В проведенных экспериментах на собаках, которым после гетеротопической трансплантации сердца вводили иммунодепрессанты по схеме, принятой в клинике, нами было показано, что при умеренной и тяжелой реакции отторжения акустическая плотность (эхогенность) миокарда увеличивалась. Легкая реакция отторжения на акустическую плотность миокарда трансплантированного сердца не влияла.

1. Диагностика реакции отторжения путем определения интегрального рассеяния энергии ультразвука в динамике. Поскольку примерно в половине случаев легкая реакция отторжения персистирует, оставаясь недиагностированной, или приобретает более тяжелое течение, соответствующее более высокой степени, то надежная неинвазивная диагностика ее весьма желательна. Однако достоверность диагностики ее с помощью описанных выше методов и видеоденситометрии недостаточно высока. Поэтому в последующих исследованиях была сделана попытка выяснить, можно ли расширить возможности диагностики реакции отторжения путем определения интегрального обратного рассеяния энергии ультразвука миокардом в динамике без последующей обработки «сырых» данных. Поскольку получение эхокардиографического видеоизображения связано с переходом на секторальное исследование, логарифмическим усилением и сжатием данных, то необработанные сигналы усиливались лишь линейно.

Поэтому мы предположили, что незначительное изменение акустической плотности при легкой реакции отторжения (или когда она только начинается) можно уловить с помощью этого метода исследования. Исследование показало, что начало реакции отторжения сопровождается изменением акустических свойств миокарда. Сравнение интегрального обратного рассеяния энергии ультразвука миокардом в динамике у одного и того же больного позволяло выявить не только умеренную и тяжелую реакцию отторжения (чувствительность и специфичность исследования составили соответственно 92 и 90%), но и легкую ее форму (чувствительность 89%, специфичность 88%).

2. Оценка степени тяжести реакции отторжения. В том же исследовании мы попытались также приблизительно оценить степень тяжести реакции отторжения с помощью данного метода исследования. Одновременная ЭхоКГ в М-режиме повысила чувствительность и специфичность определения интегрального обратного рассеяния и показала, что изменение интегрального обратного рассеяния энергии ультразвука при гистологически подтвержденной реакции отторжения не всегда сопровождалось нарушением функции миокарда.

3. Недостатки метода. Основным недостатком данной модификации диагностики реакции отторжения является увеличение длительности исследования и его стоимости. Более быстрый метод диагностики реакции отторжения для повседневного клинического применения пока не разработан.

е) Допплеровское исследование миокарда при острой реакции отторжения. Derumeux и соавт. уже несколько лет назад на небольшой группе больных с трансплантированным сердцем показали с помощью допплеровского исследования миокарда влияние реакции отторжения на сократительную его функцию, используя в качестве референсного гистологический метод исследования. Ими было показано, что реакция отторжения приводит к уменьшению скорости сокращения и расслабления миокарда. Воспроизводимость результатов метода была высокой, при этом индивидуальная вариабельность составила лишь 5%. Помимо снижения скоростных характеристик функции миокарда при умеренной и тяжелой реакции отторжения, авторы выявили достоверное снижение этих характеристик и при легкой реакции отторжения. Обычные М-эхокардиографические параметры, в частности нарастание толщины стенки левого желудочка и укорочение размера его, изменялись незначительно.

В крупном исследовании, охватившем 383 взрослых больных, Dandel и соавт., сравнивая тканевую допплерографию с гистологическим исследованием, также показали значительные ее диагностические возможности при реакции отторжения. Предсказательная ценность этого метода для исключения или подтверждения реакции отторжения в исследовании этих авторов составила 96 и 92%. Это настолько высокий показатель, что авторы вместо рутинного выполнения биопсии миокарда рекомендовали мониторинг с помощью допплерографии миокарда в импульсном режиме. Однако результаты одного непродолжительного исследования, проведенного на детях, показали, что показатели диастолической функции желудочков сердца, определяемые с помощью тканевой допплерографии, зависят от возраста больного на момент трансплантации сердца, сроков, прошедших после операции, и ЧСС, что снижает надежность диагностики этим методом.

Можно ли применять в повседневной клинической практике тканевую допплерографию для диагностики реакции отторжения, предстоит выяснить; во всяком случае этот метод, в отличие от определения интегрального обратного рассеяния энергии ультразвука миокардом, более прост и исследование с его помощью стоит не так дорого. Однако предстоит еще уточнить и у взрослых больных, особенно в отдаленные сроки после трансплантации сердца, в какой степени могут повлиять на диагностические возможности тканевой допплерографии факторы, от которых зависит скорость сокращения и расслабления желудочковой стенки, - гипертрофия миокарда, изменение пред- и постнагрузки, контрактильности миокарда, ЧСС, а также васкулопатия трансплантата.

- Также рекомендуем "ЭхоКГ при васкулопатии трансплантата сердца"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.1.2020