Около 5% случаи ГКМП обусловлены мутациями сердечного тропонина Т (сТnТ). сТпТ — это пептид с молекулярной массой 36-39 к Да, кодируемый геном TNNT2, локализованным на хромосоме 1; сТnТ связывает тропониновый комплекс с альфа-тропомиозином и выступает в роли ключевого регулятора сократительной функции.
За счет альтернативного сплайсинга 16 экзопов в ткани миокарда экспрессируется несколько различных изоформ этого пептида. Долгое время клинический фенотип мутаций сТnТ характеризовали как умеренную гипертрофию, но с повышенным риском ВС. Другие мутации сТnТ ассоциируются с более высокими показателями выживаемости в отдаленном периоде.
Очень редко в близких по родству семьях обнаруживают гомозиготы по мутациям сТnТ. Удвоение дозы мутаций этого пептида сопряжено с существенным повышением риска ВС у детей-гомозигот по данной мутации.
У трансгенных мышей, экспрессирующих индуцирующие ГКМП мутации сТnТ, фенотипические проявления сходны с таковыми у человека. Подобно мутациям гена миозина, мутации сТпТ усиливают сокращение и повышают потребление АТФ.
Хотя у мутантных мышей развивается лишь умеренно выраженная гипертрофия, у них более выражен фиброз миокарда, повышены уровни коллагена, трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-B1) и экспрессии сердечного альдостерона. Применение ингибитора рецепторов ангиотензина чипа I лозартана, антагониста рецепторов к минералокортикоидам спиронолактона или антиокислителя N-ацетилцистеина сопровождалось уменьшением фиброза миокарда. Эти результаты свидетельствуют об активации при ГКМП многих вызывающих фиброз соединений.
В литературе появляется все больше информации, что одной из причин ГКМП являются миссенс-мутации в гене сердечного тропонина. Специфическая для миокарда изоформа тропонина I (кодируемая геном TNNI3, локализованным на хромосоме 19) представляет собой белок с молекулярной массой 27-31 кДа, который выступает в роли ингибиторной субъединицы тропонинового комплекса, ослабляющей взаимодействие между актином и миозином.
В первых клинических сообщениях высказывалось предположение о том, что дефекты, обусловленные мутациями сТпТ, сопряжены с большей предрасположенностью к развитию гипертрофии верхушки сердца по сравнению с ГКМП, связанной с другими генами. Однако морфологические проявления, ассоциирующиеся с большей частотой мутаций в гене TNNI3, позволяют говорить о широком разнообразии морфологических фенотипов, хотя нарушения физиологических функций могут быть весьма сходными.
Мутации сердечного альфа-актина редко служат причиной ГКМП. Сердечный альфа-актин миокарда — это белок с молекулярной массой 41 кДа, который кодируется локализованным на хромосоме 15 геном АСТС. У человека мутации концентрируются вблизи ключевого миозинсвязывающего центра и способны изменять трехмерную структуру белка.
Фенотипические мутации гена АСТС характеризуются мягкими клиническими проявлениями, однако необходимо учитывать степень гипертрофии и возможность ВС. Морфологически большинство мутаций гена АСТС проявляется в виде классической ГКМП, и лишь миссенс-мутация с заменой GlulOlLys, обнаруженная во многих пораженных заболеванием семьях, стабильно вызывает гипертрофию миокарда верхушки сердца.
Механизмы селективного апикального ремоделирования остаются неизвестными, однако мутация в гене АСТС, приводящая к замене GlulOlLys, как и мутации легкой эссецциальной цепи миозина, может особенно сильно влиять на механочувствительные ответы.
Мутации гена ТРМ1, расположенного на хромосоме 15, затрагивают альфа-тропомиозин и служат причиной развития небольшого количества ГКМП в популяции (< 5%). Эти дефекты распространены в Финляндии, что связано с родоначалыюй мутацией. К клиническим фенотипам ГКМП, связанным с мутациями гена ТРМ1, относят гипертрофию разной степени выраженности с относительно хорошей выживаемостью.
Хотя альфа-тропомиозин обнаруживают и в быстрых скелетных мышцах, и в миокарде, заболевание затрагивает только сердце. Отсутствие миопатии скелетных мышц при наличии мутаций гена ТPМ1 может свидетельствовать о том, что мутации, связанные с ГКМП, затрагивают тот участок молекулы, который взаимодействует с кардиоспецифичной формой пептида сТnТ. Определенную роль и тканевой специфичности мутаций гена TPMI могут играть изменения чувствительности к кальцию.
