Миссенс-мутации в тяжелой бета-цепи МНС (колируемой геном MYH7, локализованным па хромосоме 14) — наиболее распространенная причина ГКМП. Эти мутации обусловливают 40% всех случаев заболеваний. Бета-цепи МНС широко экспрессированы в сердце взрослого человека и составляют 70% всего миозина желудочков. Миозин — это белок с молекулярной массой 200 000 кДа; на N-конце его молекулы находится глобулярная головка, которая, взаимодействуя с актином, обеспечивает высвобождение энергии, на карбоксильном конце находится стержень, а между ними — шарнирные участки. Мутации МНС, связанные с ГКМП, затрагивают головку и шарнирные участки; мутации в стержневой области молекулы довольно редки.
Альфа-изоформа МНС (колируемая геном MYH6 на хромосоме 14) экспрессирована в предсердиях и желудочках в фетальном периоде, тогда как ее экспрессия в предсердиях взрослого человека гораздо ниже, чем преобладающей здесь бета-изоформы. Мутации альфа-изоформы МНС (MYH6) ассоциируются со спорадическими случаями позднего развития ГКМП. Такое отсроченное развитие признаков гипертрофии может быть обусловлено существенно более низкой экспрессией альфа-изоформы МНС в желудочках взрослых людей.
Манифестация болезни, вызванной мутациями бета-цепи МНС, обычно имеет явные клинические проявления, в основном в виде гипертрофии левого желудочка, развивающейся в старшем подростковом возрасте. Несмотря на гетерогенность клинического течения заболеваний, обусловленных мутациями генов тяжелых бета-цепей МНС и других саркомерных белков, характерными проявлениями специфических дефектов считаются повышенный риск ВС (Arg403Cln) и конечная стадия сердечной недостаточности (Arg719Trp). В редких случаях у гомозигот с мутацией гена MYH7 обнаруживают особенно тяжелую гипертрофию. Мутации в гене MYH7, приводящие к изменению заряда за счет замены аминокислоты, сопряжены с более тяжелыми проявлениями заболевания из-за их резко негативного влияния на структуру и функцию белка. Однако тяжесть и прогноз болезни обусловлены многими факторами, включая взаимодействие как между отдельными генами, так и межлу генами и окружающей средой.
Исследования на экспериментальных моделях животных-носителей этих мутаций лают возможность понять механизмы патогенеза заболеваний, вызываемых мутациями генов тяжелых бета-цепей МНС. У мышей и кроликов, имеющих связанные с ГКМП мутации, выявлены те же клинические особенности гипертрофии миокарда, нарушений структуры миоцитов и диастолической лисфункции, что и у человека. При изучении биофизических характеристик мышей-носителей мутации Arg403Gln, вызывающей ГКМП, было продемонстрировано неожиданное усиление функциональной активности миозина, включая актин-активирующую аденозинтрифосфатазную активность, генерацию энергии и скорость перемещения актина вдоль миозина. Эти данные позволяют предположить, что у человека мутации сопряжены с существенным усилением активности миозина, за счет чего стимулируется гипертрофическое ремолелирование.
Изучение путей активации систем проведения сигналов в клетку на мышах-моделях позволило установить важную роль внутриклеточного кальция в обеспечении связи межлу нарушениями мышечного сокращения, обусловленными мутацией миозина, и ростом миоцита. Нарушения кальциевого цикла в мутантных саркомерах проявляются рано, еще до изменений, видимых при гистопатологическом анализе, и являются результатом сниженного уровня кальциевых транспортных белков, таких как кальсеквестрин и рианодиновые рецепторы, наряду с выраженным снижением содержания Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме (СР).
При лечении мутантных мышей дилтиаземом удавалось ослабить этот эффект и восстановить нормальную циркуляцию кальция между СР и цитоплазмой и тем самым прервать сигналы, индуцирующие гипертрофическое ремолелирование. Основательное нарушение регуляции кальциевого цикла, вызванное мутациями миозина, может отчасти опосредовать гипертрофический ответ миоцита, вероятно, за счет системы сигнальных путей, функционирующей через кальций-кальмодулин-зависимую кипазу II (СаМ киназа II) и гистон деацетилазу-4 (HDCA4).
Были выполнены исследования и с применением фармакологических препаратов, корректирующих механизмы развития фиброза миокарда на модели ГКМП. На модели трансгенных кроликов, имеющих мутацию в тяжелой бета-цепи МНС, было показано уменьшение гипертрофии, фиброза и улучшение сердечной функции на фоне ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатина или аторвастатина; этот эффект объясняют снижением активации сигнального пути, зависимого от белка RAS- и митоген-активированной протеинкиназы.