Метопролол при сердечной недостаточности. Карведилол при сердечной недостаточности
Первым плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием В-АБ было исследование МDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial), в котором у пациентов с симптомной СМ и идиопатической ДКМП использовали короткодействующий метопролола тартрат в целевой дозе 50 мг/сут за 3 приема. Этот препарат при средней дозировке 108 мг/сут снижал показатели смертности или необходимость пересадки сердца на 34%, что не полностью соответствует статистическому уровню значимости (р = 0,058). При приеме метопролола в первичной конечной точке снизилась заболеваемость без какой-либо положительной динамики показателей смертности. Затем была разработана более эффективная форма метопролола — метопролола сукципат CR/XL, — обладающая лучшим фармакологическим профилем, чем метопролола тартрат, вследствие контролируемого высвобождения и более длительного периода иолувыведсния.
В ходе рандомизированного интервенционного исследования MERIT-IIF (Metoprolol CR/XI. Randomised Intervention Trial in Heart Failure) наблюдалось значительное снижение относительного риска (на 34%), а также показателя смертности у пациентов с легкой или умеренной СН при легкой или тяжелой систолической дисфункции по сравнению с группой плацебо. Важно отметить, что метопролол CR/XL снижал как число ВС, так и смертность в результате прогрессирующей недостаточности сократительной функции сердца. Смертность снизилась в большинстве демографических групп, в т.ч. у пожилых по сравнению с лицами молодого возраста, а также у пациентов с неишемическими причинами по сравнению с больными ИБС, улице меньшей ФВ по сравнению с лицами с большей ФВ.
Бисопролол — избирательный блокатор бета1-рецепторов второго поколения, имеющий в = 120 раз более высокое сродство с В1-рецепторами, чем бета-2-рецепторами. Впервые изучали влияние бисопролола па смертность среди пациентов с симптомной ишемической или неишемической КМП в исследовании CIBIS-I (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study). Было выявлено снижение риска смерти на 20% в течение 2 лет последующего наблюдения (р = 0,22). Поскольку объем выборки для CIBIS-I был основан на завышенных ожидаемых результатах в контрольной группе, в ходе последующих исследований эти цифры были скорректированы. В исследовании CIBIS-II бисопролол снижал ОС на 32% (11,8% vs 17,3%, р = 0,002), количество ВСС — на 45% (3,6% vs 6,4%, р = 0,001), число госпитализаций с СН — на 30% (11,9% для бисопролола vs 17,6% для плацебо, р < 0,001) и число госпитализаций по всем причинам — на 15% (33,6% vs 39,6%, р = 0,002).
Цель исследования CIBIS-III заключалась в выяснении, была ли первоначальная стратегия лечения с применением бисопролола такой же эффективной, что и первоначальный прием ИАПФ (эналаирил) пациентами с впервые диагностированной легкой или умеренной СН. Две стратегии лечения сравнивали слепым методом, обращая внимание в комбинированной конечной точке на показатели ОС или госпитализации по всем причинам, а также па каждый компонент первичной конечной точки отдельно. При анализе первичной конечной точки протокола (наиболее консервативный подход, не оценивающий нижние пределы) было выявлено, что в 32,4% случаев отмечался летальный исход или повторная госпитализация при приеме сначала бисопролола, а в 33,1% случаев — при приеме сначала эиалаприла (ОР 0,97; 95% ДИ 0,78-1,21; р = 0,046 для сравнительной эффективности), что не отвечало предварительно заданным критериям сравнительной эффективности (ОР 1,17). Однако после анализа результатов в зависимости от назначенного лечения оказалось, что бисопролол не уступает по эффективности эналаприлу (ОР 0,94; 95% ДИ 0,77-1,16; р = 0,019 для сравнительной эффективности).
Хотя CIBIS-III не дало явных доказательств в пользу начала лечения именно с бета-АБ, общий профиль безопасности двух стратегий лечения был одинаков. В настоящее время рекомендуется начинать с ИАПФ, а затем добавлять Р-АБ.
Из трех бета-АБ, одобренных для лечения СН, наиболее тщательно изучен карведилол. III фаза исследований U.S. Trials Program, состоящих из 4 отдельных исследований, выполненных под руководством Singl Steering and Data and Safety Monitoring Committee, была досрочно остановлена из-за выраженного (па 65%, р < 0,0001) снижения показателей смертности при приеме карведилола, что наблюдалось во всех 4 исследованиях. Далее в ходе исследования ANZ-Carvedilol (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Croup Carvedilol Trial) отмечалось значительное повышение ФВЛЖ (р < 0,0001) и значительное снижение (р = 0,0015) индекса конечного диастолического объема ЛЖ в группе карведилола в течение 12 мес, а также выраженное (26%) относительное снижение риска смерти или госпитализации в группе карведилола в течение 19 мес.
Частота госпитализации также была значительно ниже в группе карведилола (48%) по сравнению с группой плацебо (58%). В ходе COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial) данные результаты были еще лучше у пациентов с более выраженной СН. У пациентов с выраженной СН, участвовавших в этом исследовании, была пормоволемия с ФВ ЛЖ < 25%. 11о сравнению с плацебо карведилол снижал риск смерти в течение 12 мес на 38%, а относительный риск смерти или госпитализации с СН — на 31%.
В ходе исследования применения карведилола у пациентов после ИМ оценивали дисфункцию ЛЖ. Цель рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CAPRICORN (Carvedilol Post-infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction) заключалась в проверке долгосрочного влияния карведилола на заболеваемость и смертность у пациентов с дисфункцией ЛЖ после ИМ, которые уже принимали ИАПФ. Несмотря на то что карведилол не снижал, как ожидали, показатели смертности и госпитализации с ССЗ, он снизил ОС на 23% (р = 0,03), смертность от сердечно-сосудистых причин — на 25% (р < 0,05) и число несмертельных ИМ — на 41% (р = 0,014).
В ходе Европейского исследования СОМЕT (Carvedilol or Metoprolol European Trial) сравнивали эффективность карведилола (целевая доза — 25 мг 2 раза в сутки) с быстро высвобождающимся метопролола тартратом (целевая доза — 50 мг 2 раза в сутки) с оценкой первичной конечной точки по ОС. Карведилол снижал этот показатель на 33% по сравнению с метопролола тартратом (33,9% vs 39,5%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,74-0,93; р = 0,0017). Исходя из результатов этого исследования, не рекомендуется использовать метопролола тартрат для лечения СН. Результаты данного исследования подчеркивают важность применения бета-АБ именно в тех дозах и составе, которые были эффективны во время исследований.
Не было проведено специальных исследований, которые доказали бы, что карведилол оказывает большее положительное влияние на выживаемость, чем метопролола сукцинат CR/XL, при применении обоих препаратов в соответствующих целевых дозах.
