Противомалярийные препараты, сульфасалазин и иммуноглобулины при ревматических болезнях у детей
В отдельных случаях при ревматических заболеваниях у детей применяются и различные другие средства. Противомалярийный препарат гидроксихлорохина сульфат занимает важное место в лечении СКВ, а иногда и дерматомиозита. Слепым методом показано, что отмена гидроксихлорохина у больных СКВ значительно чаще приводит к обострению болезни, чем отмена плацебо. Этот препарат особенно эффективен в отношении кожных проявлений СКВ и дерматомиозита. При ювенильном ревматоидном артрите его применяют редко, так как проспективные исследования не выявили существенного отличия его действия от эффекта плацебо.
Чтобы достичь терапевтического эффекта, гидроксихлорохин приходится вводить в дозе 3-6 мг/кг/сут на протяжении 3-6 мес. Возможные побочные действия этого препарата включают угнетение костного мозга, стимуляцию ЦНС, раздражение слизистой оболочки желудка, слабость (как при миастении) и кожную сыпь. Применение гидроксихлорохина может приводить к повреждению сетчатки глаза. Этот самый опасный побочный эффект наблюдается очень редко (примерно у 1 из 5000 больных), но грозит слепотой или потерей центрального зрения.
В ходе лечения гидроксихлорохином необходимо полное офтальмологическое исследование больных с оценкой периферического и цветового зрения. Такое исследование проводят до и через каждые 4-6 мес. после начала лечения.
При язвенном колите уже давно применяют сульфасалазин. Контролируемое двойное слепое исследование показало, что сульфасалазин в дозе 50 мг/кг (максимум — 2 г/сут) в значительно большей степени уменьшает воспаление суставов, улучшает общее состояние и лабораторные показатели у детей с ювенильным ревматоидным артритом, чем плацебо. Однако более 30 % больных пришлось исключить из исследования из-за появления побочных эффектов (главным образом, желудочно-кишечных и сыпи). В редких случаях развивались тяжелые аллергические реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона.
Поэтому место сульфасалазина среди средств лечения детей с активным ювенильным ревматоидным артритом и поражением внутренних органов все еще остается неопределенным. В большинстве лечебных центров его применяют у детей с ювенильным ревматоидным олигоартритом и полиартритом, а также при спондилоартропатии.
Внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) используют при многих клинических состояниях. Этот препарат значительно улучшает ближайший и долговременный прогноз болезни Кавасаки и помогает при тромбоцитопении, связанной с СКВ, синдроме Стилла и ювенильном ревматоидном полиартрите. Результаты контролируемого исследования свидетельствуют о существенном, хотя и кратковременном, положительном эффекте ВВИГ у взрослых больных с активным миозитом. Благоприятное действие наблюдалось обычно при регулярном (ежемесячном) введении больших доз препарата (1-2 г/кг).
Иммуноглобулин для внутривенного введения — дорогой и не всегда доступный препарат. Кроме того, он может вызывать тяжелые системные аллергические реакции, а после его введения зарегистрированы случаи асептического менингита. Целесообразность его применения при дерматомиозите у детей требует подтверждения.
При системной красной волчанке и гранулематозе Вегенера проводились контролируемые испытания циклофосфамида. Ежемесячное внутривенное введение этого вещества в дозе 500-1000 мг/м2 на протяжении 6 мес, а затем каждые 3 мес. в течение 1 года снижало частоту хронической почечной недостаточности у больных СКВ, сопровождающейся диффузным пролиферативным гломерулонефритом. Циклофосфамид оказался эффективным и при СКВ с тяжелым поражением ЦНС. У больных с тяжелым гранулематозом Вегенера положительный эффект наблюдался при приеме циклофосфамида внутрь в дозе 2 мг/кг/сут.
В печени циклофосфамид превращается в активные метаболиты, алкилирующие гуанин в составе ДНК, что и приводит к наблюдаемой иммуносупрессии вследствие ингибирования S2-фазы митоза. Снижение числа Т- и В-лимфоцитов ослабляет гуморальные и клеточные иммунные реакции. Побочные эффекты циклофосфамида включают алопецию, тошноту, рвоту, анорексию, изъязвление слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, цистит и угнетение костного мозга. Кроме того, это вещество увеличивает риск бесплодия и злокачественных процессов, особенно лейкозов, лимфом и рака мочевого пузыря. У взрослых женщин с СКВ внутривенное введение циклофосфамида приводит к хроническому бесплодию почти в 30-40 % случаев.
Применение циклофосфамида при дерматомиозите и активном синдроме Стилла (системной форме ювенильного ревматоидного артрита) основано на результатах неконтролируемых клинических исследований. Многие лекарственные средства, широко применявшиеся в прошлом (салицилаты, соединения золота, азатиоприн и D-пеницилламин), в настоящее время используются крайне редко.
Ревматологи часто комбинируют различные вещества, чтобы добиться наилучшего эффекта. Это позволяет также снизить дозы кортикостероидов. Однако проспективные исследования для оценки эффективности ряда таких комбинаций проведены лишь в последнее время. Взрослые больные ревматоидным артритом хорошо переносили комбинацию метотрексата, гидроксихлорохина и сульфасалазина. Комбинация этих трех соединений давала лучший эффект, чем каждое из них в отдельности или комбинация любых двух из них.
У детей с тяжелым синдромом Стилла комбинация внутривенного введения метилпреднизолона и циклофосфамида с приемом метотрексата внутрь оказывала прекрасное действие без ближайших побочных эффектов. Можно надеяться, что международное сообщество педиатров-ревматологов примет стандартные критерии оценки комбинированного лечения ревматических заболеваний у детей.
У взрослых больных изучается действие не только ингибиторов действия ФНО, но и многих других биологических агентов; еще больше препаратов находится в стадии разработки. Эти вещества должны влиять на отдельные популяции клеток или молекул, участвующих в воспалительном процессе. Испытываются моноклональные антитела, подавляющие отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов, связывающие те или иные цитокины либо их рецепторы или ингибирующие аутоантитела к двухцепочечной ДНК. Однако у детей такие исследования пока не проводились.
