Нецентральное преждевременное половое созревание девочек. Причины и лечение
Если преждевременное половое развитие происходит при нормативном уровне гонадотропинов, следует установить источник чрезмерного синтеза эстрогенов. Одна из довольно распространенных причин — тайный прием экзогенных гормонов, например пероральных контрацептивов или анаболических средств. Менее распространенная причина — первичный гипотиреоз. Однако в большинстве случаев источником ГнРГ-независимого синтеза эстрогенов бывают сами яичники.
Опухоли яичника, хотя и редко встречаются, но являются клинически значимыми в детском возрасте, в 10% случаев проявляясь преждевременным половым развитием. Чаще всего из гормонально активных опухолей диагностируют гранулезоклеточные опухоли. Тем не менее причиной преждевременного полового развития могут стать и другие опухоли, например тека-клеточные опухоли, гонадобластомы, тератомы, цист-аденомы и рак яичника. Опухоль яичника у девочек часто доступна пальпации, а если нет, то УЗИ или магнитно-резонансная томография (МРТ) могут помочь в ее диагностике.
Лабораторными критериями, позволяющими отличить этот вариант от центральной формы, служат низкая базальная концентрация гонадотропинов и «детский» ответ на тест со стимуляцией аналогами ГнРГ. Как и при центральном преждевременном половом развитии, концентрация эстрадиола высокая, а костный возраст опережает биологический. Лечение основано на хирургическом удалении источника синтеза эстрогенов, что приводит к регрессу изменений, характерных для пубертата.
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, известный также под названием полиостической фиброзной дисплазии, — генетическое заболевание с поражением костной ткани и нарушением пигментации кожи. Критерием диагностики синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева у девочек служит преждевременное половое развитие. Около 5% всех случаев преждевременного полового развития обусловлено этим синдромом. При нем образуются эстроген-синтезирующие фолликулярные кисты яичников, развивающиеся автономно вне гормональной стимуляции гонад, что обозначают термином «автономное развитие фолликулов». Менструации начинаются обычно в раннем детстве, задолго до набухания молочных желез и появления лобкового оволосения.
Дети с этим редким синдромом имеют фиброзную дисплазию костей, приводящую к патологическим переломам, деформациям и рентгенологическим отклонениям. Деформации костей лицевого скелета могут создавать косметические проблемы. Кроме того, характерны пятна типа «кофе с молоком», выглядящие как светло-коричневые родимые пятна. Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева часто сочетается с некоторыми другими эндокринопатиями, в том числе гипертиреозом, акромегалией, аденомами гипофиза и гиперплазией надпочечников.
Этиология синдрома — постзиготная соматическая мутация гена GNAS-1, чаще являющаяся спорадической, нежели наследуемой. Ген GNAS-1 кодирует Gsa-(гуанин-нуклеотид-связывающий)-протеин. Замещение аргинина на гистидин или цистеин приводит к постоянной гиперактивации аденилатциклазной системы и отрицательной обратной связи от тканей. Патологические изменения, развивающиеся при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, связаны с этой гиперактивацией.
Для синдрома также характерен мозаицизм, при котором патологический ген присутствует только в части клеток больного. Возраст, в котором произошла мутация, обусловливает поражение тех или иных органов и систем, что объясняет гетерогенность синдрома. В недавнем крупном исследовании мутация G-протеина была выявлена у 43% больных с наличием, как минимум, одного из признаков синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева и у 33% пациентов с изолированными признаками гонадотропин-независимого преждевременного полового развития.
В отличие от пациентов с центральным преждевременным половым развитием, у девочек с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева обнаруживают отсутствие импульсных выбросов ГнРГ, низкое содержание гонадотропинов и активный синтез эстрогенов за счет автономно развивающихся фолликулов. Соответственно введение аналогов ГнРГ с диагностической целью приводит к «детскому» ответу ЛГ и ФСГ. Как и следует ожидать, терапия аналогами ГнРГ малоэффективна. В свете этого протоколы лечения синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта направлены на угнетение периферического синтеза эстрадиола с помощью ингибиторов ароматаз или блокирование их действия на уровне рецепторов с помощью селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМРЭ).
Ингибиторы ароматаз по нескольким причинам теоретически более привлекательны при лечении синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева. К сожалению, результаты исследований эффективности тестолактона оказались неубедительными. Тестолактон — синтетический противоопухолевый препарат, угнетающий активность ароматаз, уменьшая таким образом содержание эстрогенов. Тестолактон может в короткий срок вызвать регресс развития молочных желез и прекращение менструаций. Однако эти положительные эффекты с удлинением курса применения ослабевают, из-за чего необходимы частые перерывы между приемом препарата. Возможно, другие формы препарата в будущем продемонстрируют более высокую эффективность.
Предполагают, что длительное воздействие эстрогенов, синтезируемых периферическим источником, способно вторично сформировать обратную отрицательную связь яичников с гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой, в связи с чем одновременно может проявиться центральный компонент. Этот факт может объяснить отсутствие эффекта ингибиторов ароматаз у некоторых пациенток с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева. Исследование и лечение таких сложных больных должно основываться на алгоритмах, используемых при центральном преждевременном половом созревании.
Эффект Тамоксифена, как один из СМРЭ, изучали в проспективном мультицентровом исследовании: в течение 12 мес лечение получали 25 девочек с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева. В результате лечения снизились частота маточных кровотечений, скорость роста костей и их развитие.
К другим причинам ГнРГ-независимого преждевременного полового созревания относятся заболевания надпочечников, такие как их врожденная гиперплазия. У пациенток обнаруживают гетеросексуальное половое развитие за счет повышенного содержаниея 170Н-прогестерона и андрогенов. Терапией выбора служит назначение глюкокортикоидов.
Первичный гипотиреоз, хотя и редко встречается, может приводить к возникновению кист яичника, что дает повышение концентрации эстрадиола. Предполагают, что причиной кистообразования является перекрестное влияние высоких концентраций ТТГ и ФСГ на уровне рецепторов яичника.
