Проницаемость кишечника при целиакии (спру, глютеновой энтеропатии)
Целиакия, также называемая спру или глютен-чувствительной энтеропатией, считается одним из наиболее распространенных генетически детерминированных заболеваний (0,5-1% общей популяции). Классически целиакию считают заболеванием раннего детства, но в настоящее время признается более частое ее возникновение (до 1:100 в некоторых регионах) с широким спектром клинических проявлений, которые могут быть диагностированы в любом возрасте. Болезнь развивается в результате иммуноопосредованного воспаления кишечника, вызванного глютеном (белковым компонентом некоторых зерновых, в том числе пшеницы, ячменя, ржи).
Возникает у людей, имеющих генетическую предрасположенность, которая тесно связана с лейкоцитарным антигеном человека (HLA) генотипов DQ2 и DQ8.
Нарушение барьерной функции кишечника считается ранним симптомом патогенеза целиакии. При биопсии у детей с активными формами целиакии найдены структурные изменения плотных контактов эпителиальных клеток тонкой кишки, связанные с увеличением ионной проницаемости.
Предложенный механизм предусматривает увеличение экспрессии зонулина, обратимого медиатора, разламывающего TJ на части. Энтероциты секретируют зонулин в значительном количестве в ответ на глиадин-пептиды глютена, затем зонулин индуцирует полимеризацию актина, после чего происходят изменения скелета клетки, ведущие к «вскрытию» плотных контактов. Это дает возможность глиадину перемещаться в lamina propria, где он химически изменяется (деамидируется) с помощью тканевой трансглютаминазы, продуцируя антигенные эпитопы.
Они связываются с HLA-рецепторами на поверхности антигенпрезентирующих клеток, которыми являются специфические Т-лимфоциты, что ведет к нарушению адаптивного иммунного ответа и высвобождению цитокинов и зонулина, постоянно травмирующих эпителий. Сам глиадин был признан агентом, оказывающим прямой эффект на TJ в клеточной культуре Сасо-2, реорганизующим актиновые нити, а также изменяющим экспрессию окклюдина, клаудина-3 и клаудина-4.
Целиакию трудно диагностировать из-за ее многогранных проявлений и ограниченных возможностей и доступности скрининговых тестов (до недавнего времени). Иммуноглобулины класса А к тканевой трансглютаминазе имеют чувствительность 91%, специфичность 97% и положительную прогностическую ценность 97%.
«Золотым стандартом» диагностики является биопсия тонкой кишки, при которой выявляются атрофия ворсинок и внутриэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация. Полезность скрининговых тестов на проницаемость кишечной стенки для диагностики целиакии еще изучается, но эти тесты не могут быть широко использованы. Единственным лечением целиакии с доказанной эффективностью остается строгое соблюдение безглютеновой диеты, которую следует рекомендовать с учетом отдаленных последствий, включающих повышенный риск малигнизации кишечника, рефрактерную анемию, остеопороз, поражение печени и неврологический дефицит.
В течение 2 мес после начала безглютеновой диеты барьерная функция тонкой кишки, измеряемая с помощью углеводной пробы на проницаемость, восстанавливается, чему предшествует ее гистологическое и морфометрическое улучшение. Кроме того, безглютеновая диета меняет вызванное глиадином снижение регуляции TJ-компонента ZO-1.
Недавнее проспективное исследование когорты пациентов с целиакией при строгом исключении глютена показало, что проницаемость кишечника пришла к норме в 87% случаев после 1 года лечения и что лучше проводить тест на проницаемость с использованием следов глютена, чем серологические исследования. Строго соблюдать безглютеновую диету трудно, поэтому продолжаются поиски альтернативных, более приемлемых способов лечения целиакии — целевых молекул, влияющих на измененную проницаемость.