Кишечник осуществляет барьерную функцию, которая является важнейшим компонентом иммунной системы человека. Одиночный слой эпителиальных клеток отделяет просвет кишки, в котором находятся мириады микроорганизмов и пищевых антигенов, от эффектора иммунных клеток в lamina propria и внутренней среды организма.
Повреждение этого слоя клеток может привести к патологической стимуляции мукозальной иммунной системы. Разрушение барьера играет значительную роль в патогенезе таких острых заболеваний, как бактериальная транслокация, ведущая к сепсису и полиорганной недостаточности. С разрушением барьера также связано развитие некоторых заболеваний, появляющихся в младенчестве и манифестирующих в более позднем возрасте, например воспалительных заболеваний кишечника, целиакии, а также внекишечных расстройств, например сахарного диабета типа I и атопических заболеваний.
Далее в статьях на нашем сайте МедУнивер представлен обзор структуры и функции плотных контактов кишечного эпителия, а также нарушения этой структуры, приводящего к так называемой «дырявой кишке», которое может играть определенную роль в патогенезе болезней новорожденных и детей старшего возраста. Лучшее понимание структуры плотных контактов поможет предупредить или излечить неонатальную патологию, связанную с «дырявой кишкой».
Желудочно-кишечный эпителий образует барьер, который отделяет внутреннюю среду организма от условий просвета кишечника. Цитоплазматическая мембрана эпителиальных клеток кишечника служит барьером для большинства водорастворимых веществ, а межэпителиальное парацеллюлярное пространство, которое частично закрыто, образует интактный эпителиальный барьер. Эпителиальные клетки кишечника прикрепляются друг к другу с помощью соединительных комплексов, которые находятся на боковых мембранах.
Межэпителиальное соединение включает три основных компонента, имеющих окклюзионные свойства: плотные контакты (TJ), сцепленные контакты и десмосомы.
Плотные контакты, или ZO, представляют собой основной барьер внутри парацеллюлярного пути между эпителиальными клетками кишечника. На электронной микрофотографии TJ определяются как контакты, связывающие клетку с клеткой, что на электронной микрофотографии замороженного среза представлено сплошными рядами трансмембранных белковых частиц.
Комплекс TJ состоит из интегральных белков («привратников»), бляшечных белков, которые прикрепляют комплекс к актин-цитоскелету, цитозольных и нуклеарных белков, регулирующих транскрипцию и, следовательно, проницаемость жидкости в межклеточном пространстве, пролиферацию клетки, полярность клетки и супрессию опухоли. Эта структура комплекса TJ коррелируется с его барьерной функцией.
Комплекс плотных контактов
Компоненты
Функция
Примеры
Интегральные белки
Модулирование проницаемости
Окклюдин, клаудин, JAM-1
Бляшечные белки
Скрепление комплекса
Белки зоны окклюдинов (ZО-1, ZО-2, ZО-3), трансмембраные ассоциированные гуанилилкиназы, инвертированные белки (MAGI-1, MAGI-2, MAGI-3), мульти-PDZ-белки и др.
Цитозольные и нуклеарные белки
Координация межклеточной проницаемости для растворимых соединений, пролиферация клеток, полярность клеток и супрессия опухоли
Регуляция белков, супрессия опухоли, факторы транскрипции и посттранскрипции
*JAM — соединяющая молекула адгезии; ZО — зона окклюдинов
Состав интегральных белков TJ идентифицирован: окклюдин и белки семейства клаудинов (группа, состоящая по крайней мере из 20 тканеспецифических белков, которые являются основными скрепляющими белками). Клаудины формируют ион-селективные поры в прядях TJ, а окклюдин и соединяющая молекула адгезии могут выполнять адгезивную и/или сигнальную преобразующую функцию.
Таким образом, они взаимодействуют с различными цитозольными комплексами. Ранее считалось, что окклюдин является основным белком, способствующим функции TJ. Однако опыты на мышах показали, что при делеции гена окклюдина у них не исчезала межклеточная структуральная морфология и при электрофизиологической оценке не было изменений барьерной функции кишечника, несмотря на нарушения роста и другие фенотипические аномалии.
В кишечном эпителии клаудин-1 может непосредственно связываться с окклюдином на мембране латерально в пределах одной клетки, но не в межклеточном пространстве. Эти два белка функционируют совместно, выполняют основные функции «привратника», или барьерные функции плотных контактов.
Эти соединительные белки, несущие функцию трансмембранных соединений, взаимодействуют с цитоплазматическими бляшками, которые состоят из различных типов цитозольных белков и функционируют как адаптеры между белками TJ, актином и сократительными элементами миозина в клетке. Действуя сообща, они открывают и закрывают парацеллюлярные соединения.
