Гипоталамус. Гонадотропный рилизинг гормон (ГнРГ) - функции
Гипоталамус и гипофиз объединены в систему, управляющую многими эндокринными органами, в том числе половыми железами (гонадами). В этой и несколких последующих статьях будет описана гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система и механизмы регуляции менструального цикла, на которые оказывают влияние также центральная нервная система (ЦНС), другие эндокринные системы и окружающая среда. Важнейшие гормоны гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы — гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол и прогестерон. Остальные гормоны (ингибин, активин, фоллистатин и эндорфины) играют вспомогательную роль.
Гипоталамус заполняет собой нижнюю часть боковой стенки и дна III желудочка головного мозга, масса его составляет около 10 г. Обычно выделяют восемь основных специфических ядер (постоянных скоплений групп нейронов) и три области гипоталамуса (менее четко отграниченных скоплений нейронов). С точки зрения репродуктивной функции наиболее важны из них дугообразное ядро и преоптическая область — именно здесь расположены нейроны, синтезирующие люлиберин. Дугообразное ядро находится в медиобазальных отделах гипоталамуса, оно расположено ближе остальных ядер к зрительному перекресту и воронке. Оно также содержит дофаминергические нейроны, угнетающие секрецию пролактина гипофизом, и нейроны, синтезирующие соматолиберин (рилизинг-фактор соматотропина).
Вещества, синтезируемые нейросекреторными клетками гипоталамуса, в том числе гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ), поступают в портальную систему из срединного возвышения, выступа воронки гипофиза, расположенного на дне III желудочка. Портальная система выступает основным связующим звеном между гипоталамусом и аденогипофизом (передней частью гипофиза). В свою очередь, воронка непосредственно соединяет тела гипоталамических нейронов с нейрогипофизом (задней частью гипофиза). Она расположена сразу же позади зрительного перекреста.
Гонадотропный рилизинг гормон (ГнРГ)
Гонадотропный рилизинг гормон (ГнРГ) — гипоталамический регулятор репродуктивной функции первого порядка. Описано два типа гонадотропного рилизинг гормона (ГнРГ) человека (ГнРГ-1 и ГнРГ-2). Оба они представляют собой пептиды, состоящие из 10 аминокислот, их синтез кодирован разными генами. По меньшей мере 20 других типов ГнРГ обнаружено у рыб, амфибий и других хордовых животных; ни один из них не найден у человека.
Гонадотропный рилизинг гормон-1 был впервые описан и синтезирован в 1971 г. Эндрю Шалли и Роже Гийменом, получившими впоследствии за это Нобелевскую премию. Строение гонадотропного рилизинг гормона-1 общее у всех млекопитающих, а его действие одинаково как у самцов, так и у самок. Гонадотропный рилизинг гормон-1 синтезируется из более сложного белка-предшественника, в своем составе имеющего 92 аминокислоты и содержащего гонадотропный рилизинг гормон-ассоциированный пептид. Затем гонадотропный рилизинг гормон-1 транспортируется по аксональному пути, именуемому тубероинфундибулярным трактом, к срединному возвышению гипоталамуса, откуда дозированно поступает в циркуляцию портальной системы гипофиза. Период полужизни гонадотропного рилизинг гормона-1 очень короткий (2-4 мин), так как он быстро расщепляется в участках между аминокислотами 5 и 6, 6 и 7, 9 и 10. Из-за столь короткого периода полужизни и быстрого разведения в периферическом кровотоке определить концентрацию гонадотропного рилизинг гормона-1 в крови достаточно трудно, к тому же она не коррелирует с активностью гипофиза.
Основные эффекты гонадотропного рилизинг гормона-1 по отношению к гонадотропинам аденогипофиза таковы:
• синтез и накопление гонадотропинов;
• перемещение гонадотропинов из резервного пула к участку, где может произойти их быстрое высвобождение;
• непосредственная секреция гонадотропинов.
Выбросы гонадотропного рилизинг гормона-1 происходят в соответствии с внутренней ритмической активностью соответствующих нейронов дугообразного ядра. Импульсный выброс ГнРГ-1 из срединного возвышения в пределах пограничных значений частоты и амплитуды обеспечивает нормальную секрецию гонадотропинов. Непрерывное, а не импульсное воздействие ГнРГ-1 приводит к угнетению секреции ФСГ и ЛГ и супрессии транскрипции генов, ответственных за синтез гонадотропинов.
В отсутствие обратной связи с половыми железами частота пика ГнРГ составляет 1 раз в час. Во время менструального цикла частота и амплитуда пика ГнРГ варьирует в зависимости от обратной связи с гипоталамусом. В целом фолликулярная фаза характеризуется частыми низкоамплитудными пиками, а лютеиновая — редкими высокоамплитудными пиками. Однако как у разных индивидуумов, так и у одного и того же индивидуума в разное время существуют большие различия в частоте и амплитуде пиков. У человека оценить частоту и амплитуду пиков ГнРГ можно, измерив частоту и амплитуду колебаний содержания ЛГ в крови.
Синтез гонадотропного рилизинг гормона-2 происходит в основном за пределами головного мозга, в тканях почек, костного мозга и предстательной железы. Этим он отличается от ГнРГ-1, который за пределами головного мозга образуется в незначительном количестве. Хотя ГнРГ-2 и способен индуцировать высвобождение ФСГ и ЛГ, по-видимому, у него есть множество других функций в организме, например регуляция клеточной пролиферации и способствование секреции яичниковых и плацентарных гормонов. Попытки в середине 90-х годов прошлого века идентифицировать эстрогеновые рецепторы (ЭР) на нейронах, синтезирующих ГнРГ, сначала были безуспешными. Однако в последующем, с появлением более совершенных технологий, такие рецепторы все же были обнаружены в дугообразном ядре.
Оба идентифицированных типа рецепторов опосредуют действие эстрогена in vivo на нейроны, синтезирующие ГнРГ. Ген ГнРГ содержит гормон-реактивный участок для комплекса «эстроген-эстрогеновый рецептор». Транскрипция ГнРГ-1 и ГнРГ-2 по-разному регулируется эстрогеном. Регуляторные эффекты эстрадиола на ГнРГ представляются достаточно сложными. Эстроген ингибирует экспрессию/синтез гена ГнРГ, но секреция гормона при этом может как возрасти, так и уменьшиться или не измениться.
Активность гипоталамуса регулируется также нервными импульсами из высших мозговых центров. Нейроны, синтезирующие ГнРГ, имеют обширные связи как друг с другом, так и с прочими нейронами. Эффекты этих нейротранс-миттеров позволяют понять механизмы влияния на менструальный цикл некоторых физиологических или патологических состояний.
Клетки, синтезирующие гонадотропный рилизинг гормон, эмбриологически происходят из обонятельной области. Нейроны, вырабатывающие ГнРГ, так же как и обонятельные клетки эпителия носовой полости, снабжены ресничками. В процессе эмбриогенеза нейроны, синтезирующие ГнРГ, мигрируют из медиальной обонятельной плакоды в дугообразное ядро гипоталамуса. Общее происхождение нейронов, выделяющих ГнРГ, и обонятельных клеток можно проиллюстрировать на примере синдрома Кальманна, при котором дефицит ГнРГ сочетается с аносмией. Считают, что синдром Кальманна вызван множественными дефектами генов, ответственных за миграцию нервных клеток.
Общее происхождение нейронов, синтезирующих гонадотропный рилизинг гормона, и обонятельных клеток предполагает связь между феромонами и цикличностью менструаций. Феромоны — переносимые по воздуху химические вещества с малой молекулярной массой, которые организм индивидуума синтезирует и выделяет во внешнюю среду. Их могут воспринимать другие индивидуумы того же вида, что влияет на сексуальное и социальное поведение воспринимающих. Хорошо известно, что у женщин, работающих или живущих вместе, зачастую постепенно синхронизируются менструальные циклы. Более того, показано, что не обладающие запахом компоненты отделяемого подмышечных желез менструирующих женщин могут изменять характеристики менструального цикла у женщин, подвергающихся воздействию этих компонентов. Предположительные механизмы этих изменений опосредованы взаимодействием обонятельных нейронов и нейронов, синтезирующих гонадотропного рилизинг гормона.
