Генные нарушения развития гонад. Гены SRY, WT1 и синдромы Фрейзера и Дени-Дреша
Ген SRY. После описания синдрома Клайнфелтера (мужской фенотип с кариотипом 47, XXY) и синдрома Шерешевского-Тернера (женский фенотип с кариотипом 45, X) стало ясно, что мужская дифференцировка эмбрионов млекопитающих зависит от наличия Y-хромосомы, а не от количества Х-хромосом. Ген Y-хромосомы, ответственный за половую дифференцировку по мужскому типу, был назван TDF (тестикулодетерминирующий фактор), однако идентифицировать его оказалось не так просто.
Из-за того, что Х- и Y-хромосомы спариваются и расщепляются в процессе мейоза подобно аутосомам, было сделано предположение, что у Х- и Y-хромосом существуют аутосомоподобные регионы в дистальных отделах плеч, или псевдоаутосомные регионы, обеспечивающие спаривание и расщепление во время мейоза. Magenis и соавт. в 1982 г. описали мужчин с кариотипом 46, XX, у которых имелась транслокация региона Yp в один из регионов Хр, продемонстрировав таким образом один из механизмов первичного несоответствия пола.
Наличие конъюгации и кроссинговера между псевдоаутосомными регионами Yp ближе к центромере приводит к переносу TDF на Х-хромосому. Этот феномен способствовал созданию делеционных карт Y-хромосомы и выявлению гена SRY, который и оказался тем самым фактором TDF. Открытие мутаций гена SRY при чистой дисгенезии гонад с кариотипом XY подтвердило роль SRY в качестве гена-кандидата на TDF.
Ген WT1 синдромы Фрейзера и Дени-Дреша. Гены, контролирующие развитие недифференцированных гонад на ранних этапах, идентифицировать оказалось еще труднее. Эти гены, вероятно, также участвуют в формировании почек, с вовлечением множества потенциальных регуляторных механизмов. WT1, или ген опухоли Вильмса, — комплексный ген, экспрессирующийся на ранних стадиях формирования промежуточной мезодермы еще до развития урогенитальной системы. Его мутация может приводить к аномалиям развития почек и половых органов.
Синдром Фрейзера характеризуется полосковидными гонадами, аномалиями развития почек и нефротическим синдромом. Его причина — мутации гена WT1. Этот ген кодирует ДНК-связывающий фактор транскрипции, имеющий 24 изоформы за счет альтернативного сплайсинга. Донорные сайты альтернативного сплайсинга на конце 9-го экзона обеспечивают инсерцию (+) или делецию (-) трех аминокислот — лизина, треонина и серина (так называемая KTS-последовательность) — между третьим и четвертым «цинковыми пальцами» фактора транскрипции. Больные с кариотипом XY, страдающие синдромом Фрейзера, характеризуются утратой +КТS-изоформы WT1, приводящей к снижению образования белка SRY в урогенитальной складке и несоответствию пола генотипу XY. Фенотип у таких больных женский, с дисгенезией половых желез (полосковидные гонады), структур, подобных мюллеровым протокам, и нефропатией.
Мутации гена WT1 также могут приводить к развитию синдромов WAGR и Дени-Дреша. Синдром WAGR включает опухоль Вильмса, аниридию, аномалии развития мочеполовых путей в виде крипторхизма и гипоспадии, умственную отсталость. Причина развития синдрома — делеция в регионе 11р13 и гемизиготность по гену WT1.
При синдроме Дени-Дреша выявляют кариотип 46, XY со снижением образования тестостерона и мюллерова ингибирующего фактора. При этом отмечают инволюцию мюллеровых протоков и частичное развитие яичек. Фенотип больных мужской, однако часто встречают гипоспадию и крипторхизм, а также мужской псевдогермафродитизм. У больных имеется +KTS, а мутации локализуются за пределами KTS-последовательности, по-видимому, нарушая развитие гонад на более поздних стадиях, что обусловливает меньшую выраженность патологического фенотипа. При синдроме Дени-Дреша повышен риск развития опухоли Вильмса и нефропатии, приводящей к терминальной стадии болезни почек.
SF1 (стероидогенный фактор) — ДНК-связывающий фактор транскрипции типа «цинковый палец», участвующий в стероидогенезе. В процессе развития он экспрессируется в надпочечниках, половых железах и гипофизе. Считают, что он участвует в росте и жизнедеятельности недифференцированных гонад. О мутациях SF1 сообщали при несоответствии пола генотипу 46, XX и надпочечниковой недостаточности, развивающейся вскоре после рождения.
