Функция многих гастроинтестинальных пептидов как истинных гормонов ЖКТ такая же, как и нейропептидов для энтеральной нервной системы (ЭНС). И наоборот, ЭНС запускает выброс пептидов, ответственных как за переваривание нутриентов, так и за иммунный ответ.
Кишечник является самым большим гормонпродуцирующим органом человека как по числу клеток, так и по количеству произведенных гормонов. Первый гормон был идентифицирован более 100 лет назад, а к 1970 г. были обнаружены только три гормона: секретин, гастрин и холецистокинин. С тех пор идентифицированы более 100 биологически активных пептидов и обнаружено, что энтероэндокринные клетки составляют 1% всех эпителиальных клеток кишечника.
Зрелые энтероэндокринные клетки имеют малую продолжительность жизни, но их количество непрерывно пополняется. Стволовые клетки дают начало абсорбирующим или секреторным клеткам (бокаловидным, энтероэндокринным и клеткам Панета) в зависимости от факторов транскрипции и сигнального пути Notch.
Клетки, которые показывают высокие уровни Notch и которые индуцируют фактор транскрипции Hes-1 и подавляют Mathl, становятся абсорбирующими, в то время как клетки с низкими уровнями Notch становятся секреторными. Также важны другие компоненты сигнального пути (включая факторы транскрипции ngn3 и BETA2/NeruoD, bHLH). Мыши, имеющие дефицит фактора ngn3, не могут сформировать какие-либо эндокринные клетки кишечника.
Гены Pax, которые присутствуют на протяжении всего кишечника, также регулируют дифференцировку энтероэндокринных клеток. У мышей, имеющих дефицит гена Рах4, отмечается значительное сокращение количества клеток, синтезирующих соматостатин и серотонин, но есть нормальное число клеток, синтезирующих гастрин, тогда как у мышей, имеющих дефицит гена Рах6, значительно сокращено количество клеток, синтезирующих соматостатин и гастрин, но нормальное количество клеток, синтезирующих серотонин.
В настоящее время известно, что многие гастроинтестинальные пептиды не могут функционировать как истинные гормоны. Вместо этого многие гастроинтестинальные пептиды выполняют паракринную или нейрокринную функцию, а некоторые функционируют как факторы роста. Как показал Walsh, истинный гормон должен иметь следующие особенности:
(1) поступать в кровь при наличии биологического стимула и запускать физиологический ответ в органе-мишени;
(2) связываться с распознающим его рецептором;
(3) иметь известную и искусственно воспроизводимую химическую структуру;
(4) при поступлении искусственно синтезированного пептида в плазму он должен оказывать действие на орган-мишень;
(5) физиологический ответ органа-мишени может быть заблокирован, если пептид из крови удален или если заблокирован таргетный рецептор.
6. Тахикинин:
Субстанция Р
Нейрокинин А
Нейрокинин В
7. Эпидермальный фактор роста:
Эпидермальный фактор роста
Трансформирующий фактор роста
Амфирегулин
8. Грелин:
Грелин
Мотилин
Ген холецистокинина (ССК) кодирует пропептиды, которые обрабатывают до шести ССК-пептидов длиной от 8 до 83 аминокислотных остатков через дифференцированные эндопротеолитические расщепления. Все шесть пептидов имеют те же С-концевые последовательности биоактивного октапептида. Ген глюкагона кодирует препропептид, который через клеточно-специфическое эндопротеолитическое расщепление вырабатывает настоящий глюкагон поджелудочной железы (в клетках островков поджелудочной железы) или глюкагоноподобные пептиды 1 и 2 (CLP-1, CLP-2)
Гастрин — пример классического гормона, который выделяется G-клетками, когда белок поступает в ЖКТ. Когда гастрин выделяется, происходит запуск париетальных клеток, которые продуцируют кислоту.
Меньше 10 кишечных пептидов признаны истинными гормонами. Другие выполняют паракринную или нейрокринную функцию. Пептиды с паракринной функцией имеют паракринные клетки и направляются к таргетным рецепторам. Примером пептида с паракринной функцией является вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Пептиды с нейрокринной функцией высвобождаются нервными окончаниями.
Примером пептида, у которого есть нейрокринная функция, является субстанция Р, найденная в нервных окончаниях кишечных нервов. Факторы роста — это пептиды, которые оказывают трофические эффекты.
Примером может служить эпидермальный фактор роста, стимулирующий рост слизистой оболочки верхних отделов тонкой кишки.
Часть гормонов и пептидов выполняют только одну функцию (например, фактор роста), другие пептиды действуют в нескольких областях. Например, гастрин-рилизинг-пептид, который проявляет себя и как истинный гормон, и как нейропептид. Некоторые пептиды могут действовать как гормоны и оказывать трофические эффекты, как в случае гастрина. Кроме того, определенные нервные окончания могут продуцировать отдельные нейропептиды.
Интересно, что некоторые из этих пептидов также найдены в тканях вне ЖКТ (нейротензин и соматостатин). Очевидно, эта недавно признанная комплексность функции кишечных пептидов оказала влияние на классификацию гастроинтестинальных гормонов и пептидов, которая в настоящее время стала более сложной, чем ранее. Эволюция клеточной и молекулярной биологии заставила ученых пересмотреть свое понимание гастроинтестинальных пептидов, как это предложено Rehfeld.
До недавнего времени пептиды кишечника классифицировали по принципу структурного подобия. Пока использовали этот классический метод, приблизительно 50% пептидов классифицировали согласно последовательности аминокислот как членов восьми семейств. Считается, что все пептиды в семействе, произошли от одного предшественника и в ходе эволюции сохранили свою определенную тканевую специфичность.
Пептиды семейства секретина (например, секретин, глюкагон и ВИП) обнаружены в кишечнике, как и рилизинг-фактор гормона роста и гипофизарный пептид, активирующий аденилатциклазу.
Тот факт, что многие из недавно идентифицированных гормонов и пептидов не являются членами этих восьми семейств, ограничивает использование принципа структурного подобия для их классификации. В дополнение было показано, что гены гормонов могут иметь многочисленные фенотипы. Ранее считалось, что один ген кодирует один гормон, но теперь известно, что один ген может определять несколько биологически активных пептидов.
Это может происходить несколькими путями: путем последовательного соединения транскриптов (транскрипция гена кальцитонина может генерировать РНКазы, кодирующие пептиды кальцитонина, CGRP), выработки прогормонов в продукты пептидов, отличающихся по длине и являющихся биологически активными (I-клетка секретирует прохолецистокинин, который образует гетерогенную смесь продуктов холецистокинина (ССК)), или кодирования пропептидов, содержащих разные, но подобные гормоны (проглюкагон, который в соответствующих тканях может преобразовываться в истинный глюкагон или в клетках панкреатических островков преобразовываться в глюкагоноподобные пептиды 1 и 2).
Большое количество гастроинтестинальных пептидов широко экспрессируются вне тонкой кишки. Ген гастрина, например, экспрессируется в антродуоденальных G-клетках, в поджелудочной железе плода и новорожденного, кортикотрофах и меланотрофах гипофиза и сперматогенных клетках человека. Наконец, продукция пептида зависит от клеточно-специфического прогормонального процесса и клеточно-специфического процесса выделения пептида. Описание этих процессов в данной статье не приводится.
