Механизм действия гонадотропиновых рецепторов. Истощение рецепторов
Внутриклеточным мессенджером для ЛГ и ФСГ выступает цАМФ, образующийся из аденозинтрифосфата (АТФ) под действием фермента аденилатциклазы. Основные этапы рецептор-опосредованного действия гонадотропинов показаны на рисунке. Регуляция аденилатциклазы осуществляется посредством ГТФ-зависимого регуляторного G-протеина. Он состоит из трех субъединиц — а, b и у и ассоциирован с рецептором в неактивной, связанной с ГДФ форме.
Связывание гонадотропина с его рецептором запускает конформационные изменения в рецепторе и активацию G-протеинового комплекса, которая приводит к освобождению ГДФ и связыванию а-субъединицы с ГТФ. После этого связанная с ГТФ а-субъединица отделяется от рецептора и стабильного b/у-димера и активирует аденилатциклазу. Это в свою очередь приводит к возрастанию уровня внутриклеточного цАМФ, который активирует протеинкиназу A (protein Kinase A — РКА), связываясь с ингибитороной регуляторной субъединицей РКА и вызывая ее отделение от образовавшегося комплекса.
Активированная таким образом РКА фосфорилирует многие клеточные субстраты, в том числе некоторые факторы ядерной транскрипции [например, CREB-белки (от английской аббревиатуры «белки, связывающиеся с участками, регулируемыми цАМФ», или cAMP response binding protein]. Связывание CREB-белков с участками, регулируемыми цАМФ, служит активирующим сигналом для многих генов. Тот факт, что не все эффекты гонадотропинов обусловлены активацией РКА, а также что ЛГ способен стимулировать стероидогенез и без сколько-нибудь значимого участия цАМФ, указывает на возможность привлечения альтернативных путей.
К настоящему времени имеются сведения, что рецептор к ЛГ, как и рецептор к ФСГ, активирует фофсфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатный (IP3) путь, хотя пока непонятно, запускаются ли по этому пути одинаковые или разные ответы клеток-мишеней. Показано также, что рецепторами к ЛГ может активироваться третий сигнальный путь — МАРК-путь (от англ. МАРК — митоген-активируемая протеинкиназа).
Непрерывная стимуляция рецепторов может привести к снижению их ответа — феномен, известный под названием «истощение рецептора». Например, импульсная секреция ЛГ поддерживает функционирование рецепторов к ЛГ и стероидогенез в половых железах. Однако постоянно высокий уровень эндогенного ЛГ или чХГ истощает рецепторы к ЛГ и приводит к потере чувствительности к гормональному сигналу. При этом происходит фосфорилирование рецептора с его отделением от G-протеина, что прерывает путь сигнала.
Рецептор к ЛГ/чХГ десенситизируется в ответ на стимуляцию ЛГ или чХГ за счет фосфорилирования С-терминального цитоплазматического участка. Другим механизмом истощения служит разъединение регуляторных и каталитических субъединиц аденилатциклазных ферментов. Например, ЛГ стимулирует стероидогенез, соединяя стимулирующую субъединицу аденилатциклазы с каталитической, а простагландин F2 угнетает действие ЛГ за счет ингибиторной регуляторной субъединицы, которая отделяет каталитическую субъединицу, препятствуя эффектам гонадотропинов.
