Рецептор к гонадотропин-рилизинг-гормону. Мутации ГнРГ-рецептора
Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) связывается со специфическими мембранными рецепторами гонадотрофов и стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ. Кроме гонадотрофов, рецепторы к ГнРГ экспрессируют половые железы, плацента и головной мозг. Специфические рецепторы к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) также описаны в иммортализированных аТ3-1-гопадотрофах и ГнРГ-секретирующих GTl-клетках гипоталамуса. Экспрессия рецепторов к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) в яичниках происходит в гранулезных клетках и клетках желтого тела.
В яичках эти рецепторы экспрессируются в клетках Лейдига, но отсутствуют в клетках Сертоли. В культуре гранулезных клеток активация рецепторов к ГнРГ стимулирует синтез прогестерона и простагландинов, созревание яйцеклетки и овуляцию, но угнетает ФСГ-индуцируемый стероидогенез, развитие и созревание фолликулов, а также секрецию ингибина. В клетках желтого тела активация рецепторов к ГнРГ ингибирует экспрессию рецепторов к ЛГ, препятствуя, таким образом, его эффектам.
Строение, функции и пути передачи внутриклеточного сигнала ГнРГ в последнее время интенсивно изучались. Ген рецептора к ГнРГ расположенный на длинном плече хромосомы 4 (локус 4q21.2), состоит из 3 экзонов и кодирует 327-аминокислотный белок с молекулярной массой приблизительно 50-60 кДа. Рецептор обладает всеми характерными чертами GPCR. Он состоит из N-терминального домена, за которым следуют 7 трансмембранных доменов, соединенных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями.
В отличие от остальных GPCR, рецептор к ГнРГ не имеет С-терминального цитоплазматического домена. ГнРГ связывается с трансмембранным доменом и внеклеточной петлей в структуре шпильки, для чего необходим частичный вход его N- и С-терминальных регионов в трансмембранный стержень рецептора.
Природа механизмов внутриклеточной передачи сигнала рецептором к ГнРГ изучалась в основном на клеточной линии гонадотрофов аТ3-1. Эффекторной системой здесь выступает фос-фолипаза Ср (ФЛ-Ср), а вторичными мессенджерами — фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (IP3) и 1,2-диацилглицерол (ДАГ). Механизм их действия является кальцийзависимым. Активация рецептора связыванием с ним лиганда запускает серию реакций, обеспечивающую преобразование сигнала.
Первой такой реакцией является G-npoTeHH(G /n)-опосредованная активация фермента ФЛ-Ср, приводящая к гидролизу фосфоинозитола (PffS) с образованием IP3 и ДАГ. В свою очередь IP3 взаимодействует с рецептором эндоплазматического ретикулума, чтобы начать осцилляторный или бифазный выход ионов Са2+ из внутриклеточных депо, который является важным пусковым фактором секреции гонадотропинов. Повышенный уровень Са2+ и ДАГ активирует группу подвидов протеинкиназы С (РКС). Затем РКС запускает различные каскады последующей передачи сигнала, в том числе сигнальные пути ЭРК и JNK-киназы (киназы, фосфорилирующей N-терминальный фрагмент транскрипционного фактора c-Jun).
Нормально функционирующий ген рецептора к ГнРГ — непременное условие для адекватного синтеза ЛГ и ФСГ. Иными словами, этот ген крайне важен для полового развития и репродуктивной функции. Идентифицировано несколько инактивирующих мутаций гена рецептора к ГнРГ, ответственных за формирование различных патологических фенотипов, от умеренной до полной потери чувствительности к ГнРГ. Эти мутации обнаруживаются у части пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом (ИГГ) с аутосомно-рецессивным наследованием, а также у некоторых пациентов со спорадическим ИГГ.
Большинство идентифицированных мутаций являются гетерозиготными миссенс-мутациями (missence — от англ. бессмысленный) и распределены на всем протяжении гена рецептора к ГнРГ. На сегодняшний день описано 14 мутаций. Исследования in vitro показали, что некоторые из этих мутаций приводят к полной утрате функции рецептора; при других мутациях сохраняется некоторая возможность добиться ответа на ГнРГ.
