МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Ботулотоксин в медицине
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Нейроанатомия
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Пропедевтика и синдромы в неврологии
Статьи по КТ, МРТ головного мозга
Статьи по КТ, МРТ позвоночника
Шейный остеохондроз
Форум
 

Нейрофиброматоз первого типа у ребенка: кожные и неврологические проявления

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) включает не менее 85% всех случаев нейрофиброматоза. Распространенность заболевания составляет примерно 1:3000. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) наследуется по доминантному типу с пенетрантностью 98%, но с высокой степенью фенотипической вариабельности. В соответствии с публикациями Huson et al. (1988) и North (1993), приблизительно в половине случаев заболевание проявляется минимально. Передача по отцовской линии более характерна, чем по материнской. Редкие случаи мозаицизма генеративной отцовской линии могут объяснить случаи рождения более одного больного ребенка у клинически здоровых родителей (Lazaro et al., 1994).
Около трети случаев заболевания являются результатом вновь возникших мутаций; частота мутаций составляет приблизительно 1:10000 гамет на поколение.

Критерии диагностики нейрофиброматоза

а) Кожные проявления. Кожные проявления при нейрофиброматозе первого типа представлены аномалиями пигментации и опухолями.

Пятна цвета «кофе с молоком» являются отличительным признаком НФ1 и обнаруживаются практически во всех случаях. Их размер меняется с возрастом; часто при рождении такие пятна отсутствуют, но появляются в раннем возрасте, хотя они не так заметны в младенчестве, как позднее. Обычно к году обнаруживается не менее шести пятен диаметром 0,5-1 см, но в редких случаях их может быть меньше.

Среди 46 детей с такими пятнами, в перспективном исследовании Korf (1992), у 27 развились другие признаки НФ1 (в большинстве случаев в течение трех лет), у 6 развился сегментарный нейрофиброматоз, у трех были установлены другие диагнозы и у 8 детей диагноз не был установлен. Веснушки в подмышечной области встречались у 84% из 200 детей, наблюдаемых North (1993), а веснушки в паховой области выявлялись приблизительно у половины пациентов.

Над плексиформной нейрофибромой может наблюдаться диффузная пигментация. Реже встречаются ксантомы и ангиомы. Нейрофибромы могут располагаться внутрикожно и иметь фиолетовую окраску и мягкую консистенцию или подкожно в виде плотных опухолей, расположенных вдоль стволов периферических нервов. Размер нейрофибромы может варьировать от нескольких миллиметров до 3-4 см.

Нейрофибромы иногда обнаруживаются у детей младше 10 лет, но их количество неуклонно увеличивается с возрастом, особенно в пубертатном периоде (Riccardi, 1992). При поражении крупных нервов нейрофибромы могут приводить к периферической невропатии.

Плексиформные нейрофибромы состоят из кожных и подкожных элементов, образующих гигантские опухоли и представляют собой наиболее серьезное осложнение нейрофиброматоза 1 типа (НФ1). Данные образования могут трансформироваться во внутричерепные и интраспинальные опухоли. Плексиформные опухоли окологлазничной области, встречающиеся у 5% пациентов, могут вызывать птоз и нарушения зрения.

Крупные плексиформные нейрофибромы встречаются в 25-32% случаев (Huson et al., 1988; North, 1998), и с возрастом имеют тенденцию к увеличению размеров. Опухоли могут приводить к косметическим дефектам, а крупные образования на шее могут смещать и сдавливать сосудистые и дыхательные структуры, приводил к угрожающим жизни состояниям. Лечение нейрофибром хирургическое, но проведение его затруднено, в связи с чем изучаются другие методы (Packer and Rosser, 2002). Плексиформные нейрофибромы конечностей могут сопровождаться частичным гигантизмом.

Возможно появление опухолей лица, что может сопровождаться экзофтальмом и в редких случаях односторонней мегацефалией (Cutting et al., 2002). Подобные нарушения могут сопровождаться аномалиями костей глазницы и во избежание вторичной амблиопии требуют немедленного лечения в случае, если веко полностью закрывает глаз. Большая часть плексиформных нейрофибром образуется до двухлетнего возраста, а некоторые могут присутствовать с рождения.

Поражение радужки в виде пигментных гамартом, известное как узелки Лиша, специфично для нейрофиброматоза 1 типа (НФ1). Узелки Лиша к шести годам обнаруживаются у 22-30% пациентов, страдающих НФ 1, а к 12 годам — практически у всех пациентов (Flueler et al., 1986; North, 1998).

Кожные проявления нейрофиброматоза первого типа
Кожные проявления нейрофиброматоза 1 типа;
на верхнем рисунке — пятна цвета «кофе с молоком», на нижнем рисунке — множественные нейрофибромы.

б) Неврологические проявления. Неврологические проявления НФ1 разнообразны и включают умственную отсталость, специфические затруднения в обучении, а также симптомы и признаки внутричерепных и внутрипозвоночных опухолей (North, 1998, 2000; Evans et al., 1999; Friedman 2002).

Макроцефалия (>98-го центиля) отмечается только у 16-45% детей, страдающих НФ1 (Huson et al, 1988, North 1997), и не коррелирует с неврологическими или нейрофизиологическими отклонениями (Cutting et al., 2002). Данное проявление связано с увеличением размеров головного мозга и не сопровождается симптомами повышения внутричерепного давления. Головные боли отмечаются приблизительно у половины пациентов и могут носить мигренеподобный характер.

Умственная отсталость и специфические затруднения в обучении относятся к хорошо известным проявлениям НФ1 (Riccardi, 1992). Задержка умственного развития встречается относительно редко: по данным Riccardi, частота данного отклонения составляет 8%, но в работах других авторов встерчается меньшая частота (North, 1997; North et al., 2002). Тем не менее, коэффициент IQ среди пациентов, страдающих НФ1, в среднем ниже, чем среди сибсов.

Специфические затруднения в обучении являются частой проблемой, затрагивающей от 32% (Hofman et al., 1994) до 65% случаев (North et al., 1998), если в качестве критерия выбирается ухудшение исполнения заданий. Наиболее вероятны затруднения при выполнении речевых заданий и высокая частота дефектов речи, но возможно и нарушение любых других когнитивных способностей (Cutting et al., 2000). Часто встречается синдром дефицита внимания без гиперактивности, который может поддаваться терапии амфетаминами.

Некоторые исследователи отмечают значимую взаимосвязь между когнитивными нарушениями и наличием участков повышенной интенсивности при проведении МРТ в Т2-режиме (Denckla et al., 1996; Wang et al., 2000; Goh et al., 2004), но другими авторами такой взаимосвязи выявлено не было (Moore et al., 1996; Rosenbaum et al., 1999), что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения данной взаимосвязи. Часто отмечается нарушение социальных навыков, приводящее к затруднению в общении (Barton and North 2004). Так же часто встречаются изменения поведения (Kayl и Moore, 2000).

Среди детей, страдающих НФ1, эпилепсия встречается чаще, чем среди населения в целом, по имеющимся данным частота данного заболевания колеблется между 3,5% (North, 1998), 4,2% (Kulkantrakorn и Geller, 1998) и 7,3% (Huson et al., 1988). Возможно развитие всех типов судорог, включая инфантильные спазмы (Motte et al., 1993; Fois et al, 1994).

Неврологические проявления нейрофиброматоза первого типа
НФ1 у 12-летней девочки. На верхнем рисунке: на компьютерной томограмме, проведенной после люмбального введения контрастного вещества (метризамида), видно небольшое образование в месте начала левого зрительного нерва.
На нижнем рисунке: на снимке МРТ в Т2-режиме ясно видна небольшая глиома зрительного нерва.

Глиомы зрительного нерва встречаются у 15-20% пациентов, страдающих НФ1 (North, 1998). Гистологически данные образования представляют собой типичные полицитарные астроцитомы, но могут отличаться от других глиом зрительного нерва наличием арахноидального глиоматоза, окружающего зрительный нерв (Seiff et al., 1987). Глиомы могут ограничиваться поражением зрительного нерва или распространяться на хиазму и ретрохиазмальный участок зрительного пути. От 10% до 60% глиом зрительного нерва связаны с НФ1. Отмечается тенденция к увеличению относительного числа глиом зрительного нерва, в особенности двусторонних глиом, которые обнаруживаются практически только среди пациентов, страдающих НФ1.

Клинические проявления включают проптоз и снижение остроты зрения, но в настоящее время глиомы часто остаются бессимптомными и обнаруживаются при систематическом рентгеновском обследовании пациентов с НФ1. До 39% случаев заболевания проявляется преждевременным половым созреванием (Habiby et al., 1995). Доля симптоматических случаев составляет 20-30%; симптомы заболевания чаще всего манифестируют в раннем возрасте (до 6 лет, а часто к двум годам) (Listernick et al., 1994). Глиомы зрительного нерва при НФ1 можно разделить на две группы: стабильные и активно растущие, угрожающие зрению.

Только у 52% пациентов, у которых глиомы зрительного нерва выявлялись при проведении МРТ, отмечалось развитие симптомов (Listernick et al., 1997). Появление симптомов в возрасте старше шести лет, а также прогрессирование заболевания после 10 лет встречается крайне редко, тем не менее, зарегистрированы случаи позднего проявления и прогрессирования заболевания (Listernick et al., 2004). Даже в случае форм, сопровождающихся клиническими проявлениями, исход заболевания зачастую носит благоприятный характер, что следует принять во внимание при назначении лечения и проведении повторной диагностической визуализации. Из 104 пациентов (в том числе 88 детей), страдающих опухолями центральной нервной системы, включая 88 случаев глиом зрительного нерва, 55 из которых сопровождались клиническими проявлениями, у большинства отмечался благоприятный исход (Guillamo et al., 2003).

Высокая частота случаев заболевания, сопровождающихся клиническими проявлениями, объясняется тем, что исследование проводилось в области хирургии. Внутриглазничные глиомы редко распространяются внутрь черепа.

Развитие глиом зрительного нерва при НФ1 носит доброкачественный характер чаще, чем при изолированных формах заболевания (Listernick et al., 1994), но единого мнения по данному вопросу не существует. Опухоли, располагающееся спереди от хиазмы, часто являются стабильными, в то время как глиомы, расположенные позади хиазмы, часто склонны к инвазивному росту. Наличие глиомы зрительного нерва может быть предположено при обнаружении увеличенного глазничного отверстия, но данный признак не является специфичным, и удлинение зрительного нерва и расширение твердой мозговой оболочки может походить на опухоль (Riccardi, 1992; North, 1997).

Современные методы визуализации нервной системы изменили методику диагностики опухолей зрительного нерва среди пациентов, страдающих НФ1. На снимке, полученном методом КТ, опухоль выглядит как неравномерное утолщение, которое может распространяться на хиазму с выпячиванием или заполнением цистерны хиазмы. В настоящее время продолжается спор о показаниях для проведения визуализации при НФ1. По общему мнению, визуализация необходима в случае клинического проявления заболевания. В случае бессимптомного течения заболевания по решению, принятому на конференции Национального института здоровья (1988 г.) не рекомендуется систематическое обследование, так как лечение обычно не назначается.

Riccardi (1992 г.) придерживается противоположного мнения, так как некоторые агрессивные глиомы могут прогрессировать бессимптомно в течение относительно длительного времени и в дальнейшем приводить к повреждениям, которых можно было бы избежать при ранней диагностике. Регистрация вызванных зрительных потенциалов может обеспечить раннюю диагностику глиомы, но при этом велика доля ложноположительных результатов; при использовании данного метода часто выявляется распространение глиомы на зрительный тракт (Di Mario et al., 1993).

Неврологические проявления нейрофиброматоза первого типа
10-летняя девочка с НФ1, сопровождающимся недавно начавшимися правосторонними парциальными моторными припадками.
На верхнем рисунке: на КТ видны области пониженной плотности, расположенные в левом полушарии, с повышенным контрастированием в центре задней части.
На нижнем рисунке: на снимке МРТ в Т2-режиме (коронарный срез) видно усиление сигнала в переднемедиальной области слева.
В дальнейшем было удалено две опухоли (астроцитомы HI степени) с полным устранением припадков на один год.

В настоящее время не существует единого мнения по поводу лечения глиомы зрительного нерва (Riccardi, 1992). Большая часть опухолей, характеризующихся стабильностью, в особенности расположенных в передней части зрительного пути, требует тщательного наблюдения без проведения хирургического или любого другого вмешательства. В рамках совместного исследования распространение опухоли на хиазму зрительного нерва отмечалось только в четырех из 106 случаев односторонней опухоли (Wilson, 1998). В случае растущей глиомы зрительного нерва, приводящей к заметному проптозу и полной односторонней потере зрения, хирургическое удаление приводит к удовлетворительным результатам.

В случае нестабильных нарушений эффективна радиотерапия. Тем не менее, обычно используемая доза облучения (52 Грея) в трети случаев приводит к задержке умственного развития и изменениям со стороны эндокринной системы у детей. Среди детей младше пяти лет, у которых частота такой реакции на облучение достаточно высока, лучевая терапия обычно заменяется химиотерапией. Часто применяется комбинация препаратов с подтвержденной эффективностью: винкристин в сочетании с карбиплатином (North, 1997).

Другие внутричерепные опухоли встречаются реже. Чаще всего выявляются астроцитомы, которые могут поражать полушария, мозжечок, базальные ганглии или ствол мозга. Опухоли ствола мозга составляют 21% внутричерепных опухолей среди пациентов с НФ1 (Guillamo et al., 2003). Данные опухоли представляют особый интерес, так как прогноз в таких случаях обычно значительно лучше, чем при опухолях ствола мозга, не связанных с НФ1. В ходе исследования с участием 17 пациентов (Molloy et al., 1995) только у 6 отмечались признаки прогрессирования по результатам визуализации, а у троих прогрессирование заболевания проявлялось клинически. У 14 пациентов опухоли затрагивали продолговатый мозг.

15 пациентов были живы при последующем наблюдении через несколько лет, несмотря на то, что за исключением шунтирования (в случае необходимости) лечения не проводилось. Авторами исследования сделан вывод о том, что данные опухоли занимают промежуточное положение между гамартомами и классическими опухолями ствола мозга, и до появления признаков прогрессирования опухоли следует воздерживаться от инвазивных методов лечения. Сходные выводы были сделаны по результатам исследования 21 пациента (Pollack et al., 1996). Есть сообщение (Schmandt et al., 2000) о спонтанном регрессе некоторых астроцитом.

Нередко встречаются множественные опухоли мозга (Hochstrasser et al., 1988). Внутричерепная кальцификация, затрагивающая центральные ядра или перивентрикулярное пространство, встречается редко (Arts and Van Dongen, 1986) и имеет неопухолевое происхождение. Опухоли периферических нервов у детей встречаются редко, но могут иметь злокачественный характер (Drouet et al., 2004).

Внутрипозвоночные опухоли встречаются редко и представлены в основном астроцитомами. Внутрипозвоночные нейрофибромы обнаруживаются преимущественно в шейно-грудном отделе. Данные опухоли встречаются нередко и могут располагаться как вне, так и внутри позвоночника и составлять единое целое с подкожными плексиформными нейрофибромами. Интрамедуллярные опухоли, такие как эпендимомы и астроцитомы не являются признаком НФ1. Имеются данные о редких случаях нейрофиброматоза позвоночника с множественными симметричными опухолями (Pascual-Castroviejo et al., 2007).

Гамартомы головного мозга и мозжечка, так называемые «неидентифицируемые светлые образования», представляют собой участки повышенной интенсивности, выявляемые методом МРТ (в Т2-режиме), располагающиеся чаще всего в таламусе, ножках мозжечка и полушариях, а также в белом веществе полушарий в зрительном тракте и лучистости. Значимость описанных изменений полностью не ясна. Описанные изменения в большинстве случаев не соответствуют области распространения опухоли и могут оставаться стабильными или исчезать. Такие образования часто встречаются как среди пациентов, не страдающих глиомами зрительного нерва, так и в сочетании с данными опухолями (Duffner et al., 1989, North 1998).

В ходе исследования (North, 1997) области повышенной интенсивности (при проведении МРТ в Т2-режиме) были выявлены у 32 из 50 обследованных пациентов в возрасте от 8 до 16 лет, у 24 из которых опухолей выявлено не было. Изменения чаще всего носили множественный характер, затрагивали зрительный тракт (у 20 пациентов), базальные ганглии (у 24 пациентов), мозжечок (у 8 пациентов) и ствол мозга (у 6 пациентов).

Области повышенной интенсивности выявлялись у 16 детей при проведении МРТ в Т1-режиме и обычно соответствовали аномалиям, выявленным в Т2-режиме. В связи с совершенствованием технологии МРТ частота данных аномалий последнее время увеличилась, и некоторые авторы предлагают использовать описанные изменения в качестве критерия диагностики НФ1 (Curless et al, 1998, DeBella et al., 2000). Описанные изменения присутствовали в 25 из 29 случаев (Rosenbaum et al., 1999) и в 89% случаев (Raininko et al., 2001).

В ходе более поздних исследований проводилось детальное изучение данных областей. В рамках описанных исследований данные изменения чаще выявлялись в режиме протонной плотности (80%), чем в Т2-режиме (50%); изредка отмечалось усиление данных изменений при применении гадолиния.

У пяти пациентов измененные участки увеличивались в размере, в дальнейшем в четырех случаях отмечалась регрессия и исчезновение изменений. Данные изменения могут меняться с развитием, имеют тенденцию к исчезновению с возрастом, но могут и увеличиваться во взрослом возрасте, также были зарегистрированы случаи двухфазного развития (Kraut et al., 2004). Данные образования редко встречаются при наличии опухоли зрительного пути.

Неврологические проявления нейрофиброматоза первого типа
НФ1 у 14-летней девочки.
При проведении МРТ в Т2-режиме выявлены области усиления сигнала («гамартомы») в правом базальном ганглии и таламусе.

Области повышенной интенсивности имеют склонность к обратному развитию и часто исчезают до наступления совершеннолетия (Sevick et al., 1992). Гистологическая природа данных образований неизвестна. У детей и подростков они встречаются чаще, чем у взрослых. Размеры изменений зрительного тракта и бледного шара больше, чем при иной локализации, являясь источником слабого аномального сигнала при проведении МРТ в Т2-режиме (Inoue et al., 1997). В редких случаях аномальная интенсивность в Т2-режиме МРТ соответствовала дисплазии глиальных клеток или губчатым изменениям, а не гамартомам (Di Paolo et al., 1995).

При проведении МРТ в протонном режиме в описанных областях изначально отмечалось повышение уровня холина и относительно нормальное содержание N-ацетиласпартата с последующим снижением его уровня, что позволяет предположить вторичную гибель нейронов.

Пороки развития центральной нервной системы, в особенности патология миграции нейронов, при НФ1 встречаются нечасто. Тем не менее, зарегистрированы случаи гемимегалэнцефалии (Cusmai et al., 1990). Встречаются опухоли периферических нервов. Зарегистрирован один случай смерти вследствие нейрофибромы блуждающего нерва (Chow et al., 1993).

Гидроцефалия в большинстве случаев является следствием стеноза сильвиева водопровода (Afifi et al., 1988, Riviello et al., 1988). Данная патология обычно развивается медленно и выявляется поздно. Гидроцефалия чаще всего связана с диффузным или мембранозным глиозом водопровода мозга. Причиной гидроцефалии могут быть небольшие опухоли в области ножек мозга, поэтому МРТ в сагиттальной проекции с использованием Т1- и Т2-режимов обязательна во всех случаях. Интенсивный сигнал на снимках, выполненных в Т2-режиме, выявлен в 7 из 9 случаев (Pou-Serradell and Ugarte-Elola 1989, Valentini et al, 1995). Другие случаи увеличения желудочков среди пациентов, страдающих НФ1, были связаны с мальформацией Киари 1 типа (Afifi et al., 1988) и опухолями задней черепной ямки.

Аномалии черепа часто встречаются при НФ1. Черепно-лицевая дисплазия может затрагивать любую часть свода черепа, но чаще всего отмечается в затылочной части в области ламбдовидного шва. Типична локализация дисплазии в области костей, участвующих в образовании глазницы, в особенности большого крыла клиновидной кости. Большое крыло частично отсутствует, что в случае большой площади дефекта приводит к образованию пульсирующего экзофтальма. Часто дисплазия затрагивает малое крыло и турецкое седло. Эктазии твердой мозговой оболочки могут приводить к двустороннему увеличению наружного слухового прохода, что может свидетельствовать о НФ2, но не сопровождается шванномами VII пары черепных нервов (Inoue et al., 1997). Дефекты свода черепа в областях, прилежащих к лямбдовидному шву, не сопровождаются клиническими симптомами.

Сколиоз встречается в 20% случаев и может быть достаточно выражен, что требует хирургического лечения. Сколиоз изредка сопровождается околопозвоночными нейрофибромами. Часто встречаются аномалии позвонков, а неровности тел позвонков в качестве проявления сколиоза являются частой находкой при рентгенологическом обследовании при НФ1. Боковые выпячивания истонченной твердой оболочки через межпозвонковые отверстия (боковые грыжи мозговых оболочек) являются редким осложнением НФ1 (Riccardi, 1992). Часто встречается псевдоартроз большеберцовой кости (North, 1997).

в) Другие осложнения нейрофиброматоза первого типа (НФ1). Другие осложнения НФ1 включают задержку роста, зарегистрированную примерно у 25% пациентов (North, 1998). У 122 из 251 ребенка рост был ниже 25-го перцентиля, а у 68 — ниже 10-го перцентиля (Vassilopoulou-Sellin et al., 2000). Типичны заболевания глаз, в особенности глаукома и гидрофтальм, костная дисплазия и кисты паутинной оболочки; аномалии электроэнцефалограммы (ЭЭГ) встречаются у 15% пациентов (Riccardi, 1992).

Проявления со стороны сосудов (Tomsik et al, 1976) включают гипертензию в сочетании со стенозом почечной артерии или без него (обязательно обследование для выявления данной патологии) и (в редких случаях) острое нарушение мозгового кровообращения (Rosser et al., 2005). Зарегистрированы случаи множественного стеноза сонных артерий с развитием болезни мойя-мойя (Rizzo and Lessell, 1994). У 13 из 69 детей, после лучевой терапии по поводу глиомы хиазмы зрительных нервов, развился стеноз внутричерепной части сонных артерий (Grill et al., 1999). Частота злокачественных заболеваний, самым частым из которых является фибросаркома, среди пациентов, с НФ1 выше, чем среди населения в целом, но редки у детей.

Отмечены случаи лейкемии (Clark and Hutter 1982), в особенности миелоидного происхождения, которая может сопровождаться ксантомами кожи. Опухоли висцеральных и эндокринных органов часто встречаются в старческом возрасте (Huson et al., 1988). Могут встречаться независимые висцеральные опухоли автономной нервной системы, в частности ганглионейрофиброматоз кишечника с обструкцией просвета кишки (Kim and Kim, 1998).

- Также рекомендуем "Течение, прогноз и лечение нейрофиброматоза 1 типа у ребенка"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.11.2018

Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.