Лечение и профилактика гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденного (ГИЭ, неонатальной энцефалопатии)
Очень важно понимание отсроченного механизма повреждения мозговой ткани при гипоксии-ишемии («вторичное повреждение мозга»), благодаря чему может существовать терапевтическое окно после момента поражения.
Поскольку важная роль в запуске патологического каскада реакций принадлежит NMDA-рецепторам, их антагонисты рассматривались в качестве нейропротекторного средства для лечения людей. Однако рецепторы играют важную роль в развитии ЦНС, а их агонисты вызывают развитие аномалий ЦНС в период ранней гестации (Andaloro et al., 1998). Также было показано, что антагонисты NMDA-рецепторов запускают апоптоз клеток в мозге у семидневных крыс (Ikonomidou et al., 1999).
В недавнем наблюдении Dingley et al. (2006) обнаружено кратковременное нейропротекторное действие у новорожденных крыс при назначении ксенона, нетоксичного анестезирующего газа, который, как известно, уменьшает высвобождение нейротрансмиттеров как антагонист NMDA-рецепторов.
Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов задерживают аноксическую деполяризацию, уменьшают внеклеточное скопление глютамата и снижают истощение АТФ во время ишемии. Некоторые проти-воэпилептические препараты (такие как фенитоин, ли-докаин и ламотриджин) продемонстрировали защитные свойства у многих взрослых и незрелых животных при назначении до начала гипоксии-ишемии.
Парасагиттальные изображения ишемического повреждения мозга.
Схематичное изображение области инфаркта в зоне слияния бассейнов передней и средней артерий (штриховка).
Обратите внимание, что участки, пораженные инфарктом, отвечают за двигательные зоны верхней части рук.
Патологический образец указывает на наличие типичной улегирии в соответствующей области (шестидневный новорожденный с острым дистрессом плода и неонатальными судорогами).
Аллопуринол — ингибитор ксантиноксидазы и акцептор свободных радикалов кислорода, обеспечивает меньшее гипоксически-ишемическое повреждение мозга у недоношенных крыс (Palmer и Vannucci, 1993) и улучшает электрокортикальную активность у новорожденных овец (Shadid et al., 1998). Аллопуринол может подавлять действие ксантиноксидазы, уменьшая образование свободных радикалов кислорода при перфузии после гипоксии-ишемии. Первая постнатальная проверка на небольшой группе новорожденных показала защитный эффект (Palmer et al., 1990, Van Bel et al., 1998), но этот результат не был подтвержден в большом многоцентровом исследовании, проведенном Benders et al. (2006).
При назначении непосредственно до или после гипоксии-ишемии глюкокортикостероиды вызывают ухудшение или вообще не влияют на повреждение мозга. Сообщалось о предупреждении развития поражения мозга у 7-14-дневных крыс при назначении от 4 часов до трех дней до патологического воздействия (Barks et al, 1991). Возможно влияние так называемого механизма «прекондиционирования».
Более перспективной считается гипотермия (Thoresen и Wyatt, 1997). Гипотермия замедляет метаболические процессы, приводя к замедленному истощению энергетических запасов и снижению потребности в кислороде, и сохраняет pH ткани во время нарушения мозгового кровотока. Эксперименты на животных показали, что охлаждение во время гипоксии-ишемии, даже когда используется относительно слабая гипотермия, приводит к долговременной нейропротекции. В первых исследованиях гипотермию проводили непосредственно после гипоксии-ишемии (Thoresen et al., 1995). В этих работах новорожденные поросята были подвергнуты двусторонней кратковременной окклюзии каротидных артерий и периоду гипоксии.
Эффект гипотермии оценивали по повторным измерениям энергетического коэффициента. Соотношения энергии сохранялись на аналогичных уровнях с группой контроля на протяжении 24-48 часов. Данные, полученные на ягнятах, показали, аналогичный защитный эффект достигается при отсрочке охлаждения до 6 часов после инсульта при условии, что гипотермия продолжается 72 часа (Gunn et al., 1998). После многочисленных исследований на различных животных моделях, в настоящее время ведется несколько многоцентровых работ на зрелых новорожденных детях, две из них недавно были закончены и опубликованы (Gluckman et al., 2005, Shankaran et al., 2005).
В первом исследовании оценивалось значение гипотермии с использованием охлаждения головы в течение 72 часов, начатой в первые 6 часов после рождения. Предварительный анализ подгрупп позволил предположить, что охлаждение головы не оказывает эффекта у новорожденных с наиболее тяжелыми фоновыми отклонениями от нормы, оцененными с использованием амплитудно-интегрированной ЭЭГ (аЭЭГ) (n=46; КР 1,8; 95% ДИ 0,49-6,4; р=0,51), но благотворно влияет на детей с менее тяжелыми аЭЭГ изменениями (n=172; КР 0,42; 95% ДИ 0,22-0,80; р=0,009). В исследовательской работе Shankaran et al. с общим охлаждением тела выявлено положительное, хотя и небольшое, влияние на уровень смертельного исхода и инвалидности. Смерть или инвалидность средней и тяжелой степени встретились у 45 из 102 новорожденных (44%) в группе с гипотермией и у 64 из 103 младенцев (62%) в контрольной группе (КР 0,72; 95% ДИ 0,54-0,95; р=0,01). Среди выживших не было отмечено значительного увеличения инвалидности; церебральный паралич развился у 15 из 77 (19%) в группе с гипотермией по сравнению с 19 из 64 (30%) в контрольной группе (КР 0,68; 95% ДИ 0,38-1,22; р=0,20).
