Ядерная желтуха у новорожденного - причины, патогенез
Вначале понятие ядерная желтуха использовалось как определение желтого прокрашивания базальных ядер, обнаруженного на вскрытии желтушных новорожденных, умерших от тяжелого фетального эритробластоза. Позднее оно стало применяться для обозначения клинической картины хореоатеоза и потери слуха после тяжелого гемолитического заболевания. В последнее время этот термин стал применяться в случаях сходного окрашивания мозга у умерших новорожденных с отсутствием несовместимости по крови и лишь с незначительным повышением уровня билирубина. Некоторые авторы предполагают влияние этого повышения на нарушение познавательных и других неврологических функций, но есть авторы, не выявившие подобных взаимосвязей (Rubin et al, 1979).
В соответствии с Hansen и Bratlid (1986) термин ядерная желтуха в этой главе используется в отношении нейропатологических данных билирубинового прокрашивания ствола мозга и подкорковых ядер и для классической неврологической картины, даже при наличии повреждения нейронов без прокрашивания. Напротив, билирубиновое окрашивание может быть агональным явлением, не относящимся к билирубиновой токсичности (Ahdab-Barmada и Moossy, 1984, Watchko и Oski, 1992). Предлагается и более строгое определение, требующее наличия как окрашивания, так и повреждения нейронов (см. Volpe, 2008), в то время как простое прокрашивание ядер без нейронального повреждения у недоношенных новорожденных, часто связанное только с умеренной гипербилирубинемией, рассматривается как отдельное явление.
Подобным образом, термин билирубиновая энцефалопатия будет относиться ко всем проявляемым или потенциальным осложнениям токсичности билирубина.
Патология и патогенез ядерной желтухи. В дополнение к макроскопически заметному окрашиванию бледного ядра, зубчатого ядра, червя мозжечка, гиппокампа и подкорковых ядер мозга, желтый пигмент может присутствовать в мозговых оболочках и сосудистом сплетении. При микроскопическом исследовании в прокрашенных участках обнаруживается губчатая дегенерация и глиоз, так же как и в зонах, без видимых невооруженным глазом поражений, таких как кохлеарное ядро и проводящие пути. Отложения пигмента видны в нейронах и глиальных клетках. Нейрональный некроз поражает в основном окрашенные билирубином структуры, хотя некоторые компоненты, например клетки Пуркинье, могут иметь тяжелые повреждения и без значительного окрашивания.
Схематическое представление отношений между альбумином, свободным и связанным билирубином и ядерной желтухой или билирубиновой энцефалопатией.
(*) Может быть связано с применением лекарственных препаратов (например, сульфонамидов), низким уровнем альбумина и, возможно, с другими факторами, такими как ацидоз:
также наблюдается при синдроме Криглер-Найяра (недостаточность глюкуронилтрансферазы). За исключением последнего случая почти всегда встречается только среди недоношенных детей.
(**) В основном в связи с Rh-гемолитическим заболеванием или несовместимостью по системе АВ0.
(***) Возможно вмешательство для профилактики вовлечения нервной системы.
Механизм ядерной желтухи неясен. Взаимоотношения между альбумином, свободным и связанным билирубином и ядерной желтухой или билирубиновой энцефалопатией схематически представлены на рисунке ниже. Билирубин при попадании в нервную ткань несомненно токсичен, возможно, вследствие подавления фосфорилирования и окисления в митохондриях (Hansen и Bratlid, 1986, Perlman и Frank, 1988, Stern и Cashore, 1989). В норме билирубин содержится в пределах сосудистого русла, где он связан с белком приблизительно в эквимолярной концентрации. Небольшая несвязанная фракция может увеличиться вследствие замещения билирубин-связывающих участков на белке экзогенными веществами, такими как некоторые препараты или эндогенные вещества типа жирных кислот. Связанный билирубин возможно небезопасен, он может проникать через гематоэнцефалический барьер, особенно когда нарушен из-за гиперкарбии или гиперосмолярности (Bratlid et al, 1983), однако основным фактором является несвязанный билирубин (Volpe, 2008).
При гемолитической болезни высокий уровень свободного билирубина вызывает развитие желтухи на уровне выше 340 мкмоль/л (20 мг/дл), хотя и более высокие показатели не всегда токсичны (Newman et al., 2006). Определение связывающей способности белка практического значения не имеет, также, как и многие повышающие риск билирубиновой энцефалопатии факторы не связаны с явным повышением уровня свободного билирубина (Ritter et al., 1982). Даже при том, что недоношенные дети с низким уровнем белка, ацидозом, сепсисом или пери-внутрижелудочковым кровоизлиянием (Amato et al., 1987, Epstein et al., 1988, Govaert et al., 2003) наиболее вероятно разовьют ядерную желтуху, чем дети с отсутствием этих факторов, нет возможности предсказания билирубиновой токсичности в конкретном случае (Watchko и Oski, 1992). В исследовательской работе Govaert et al. (2003) пять недоношенных младенцев 25-29 недель гестации имели уровень общего билирубина в плазме крови (ОБК) ниже допустимого при переливаниях предела. Смешанный ацидоз был выявлен у трех новорожденных близко к максимуму ОБК. Молярное соотношение билиру-бина/белка было на уровне >0,5 у всех при отсутствии замещающих препаратов.
Никто не смог пройти слуховые тесты и у всех отмечалась тяжелая степень потери слуха при выполнении тест-ответа слуховых отделов ствола мозга. У четырех из пяти новорожденных имелись тяжелые задержки развития в результате дискинетического церебрального паралича и потери слуха.
Некоторые данные (Perlman и Frank, 1988) свидетельствуют, что билирубин может проникать в ткань мозга обратимым образом и может вызывать «субклиническую нейротоксичность», которая может быть транзиторной или развиваться в определенное нейрональное повреждение. Основу этой гипотезы дали в основном нарушения слуховых и зрительных вызванных потенциалов при гипербилирубинемии (Nakamura et al., 1985). Вызванные потенциалы могут вернуться к норме после обменного переливания (Chin et al., 1985, Hung, 1989, Deliac et al., 1990). При подтверждении этой гипотезы обменное переливание можно было бы оценивать по клиническим электрофизиологическим признакам, а не исключительно на показателях билирубина (Perlman и Frank, 1988), но данные далеко не полные, и метод сложен для практического применения. Подобная попытка с использованием MPT (Palmer и Smith, 1990) осталась незавершенной.
Видео этиология, патогенез желтухи (повышения билирубина)
