Принципы классификации наследственных болезней. Классификация мутаций по фенотипу
Прогресс в изучении молекулярных основ наследственных заболеваний нервной системы позволяет группировать их по ряду дополнительных признаков - в зависимости от конкретных целей исследования. Так, весьма удобным является подразделение на группы болезней, характеризующихся определенным типом мутаций, например: заболевания с нестабильными «динамическими» мутациями (экспансия тринуклеотидных повторов); заболевания, обусловленные нарушением дозы гена; заболевания с протяженными делециями митохондриальной ДНК и т.д.
Такая классификация весьма важна для решения целого ряда теоретических и практических вопросов, поскольку в рамках каждой выделенной группы болезней имеется много общих клинических и патогенетических характеристик (реализация мутаций на клеточном и биохимическом уровне, закономерности фенотипической экспрессии поврежденного гена, методы ДНК-диагностики, подходы к лечению и профилактике).
Более тонкая молекулярно-генетическая субклассификация предполагает подразделение заболевания на фенотипы, соответствующие отдельным мутациям в изучаемом гене. Это имеет основное значение в тех случаях, когда носительство конкретных мутантных аллелей гена достоверно ассоциировано с развитием специфических клинических синдромов (что в нейрогенетике встречается не столь редко).
Сущность такой «мутационной» классификации можно проиллюстрировать на примере семейных форм прионных болезней, обусловленных мутациями гена прионного белка на хромосоме 20р. Как известно, прионные болезни традиционно подразделяются на болезнь Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстманна-Штреусслера, фатальную семейную инсомнию и куру, однако существование большого числа «промежуточных» клинико-морфологических вариантов существенно осложняет клиническую дифференциацию конкретных синдромов данных заболеваний.
На сегодняшний день установлено, что отдельные мутации в гене прионного белка чаще всего приводят к развитию вполне определенных вариантов прионных болезней: например, мутация P102L ассоциирована с синдромом Герстманна-Штреусслера, мутация Е200К- с особым фенотипом болезни Крейтцфельдта-Якоба, мутация D178N - с фатальной семейной инсомнией [Goldgaber et al, 1989; Collinge J., 1997; Windl O. et al., 1999]. С другой стороны, описан выраженный полиморфизм прионных болезней, обусловленных одной и той же мутацией, что часто не позволяет использовать даже у больных внутри единой родословной какое-то одно традиционное клиническое обозначение [Prusiner S., Hsiao К., 1994].
В связи с этим высказывается предположение о том, что классификация и номенклатура семейных форм прионных болезней должны базироваться главным образом на идентификации конкретной мутации в обследуемой семье, а не на описательных клинико-морфологических терминах [Prusiner S., Hsiao К., 1994; Collinge J., 1997; Windle О. etal, 1999].
