При интоксикациях изменения процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в различных органах происходят неравномерно. Они развиваются чаще в тех органах, которые характеризуются высоким окислительным метаболизмом. Помимо ЦНС, такой уровень указанного процесса характерен для почечной ткани. В сравнительных экспериментах in vitro на кусочках тканей печени и почек при воздействии на них равных концентраций ТХЭ более выраженные изменения тканевого дыхания, в виде угнетения на 42 % сукцинатного дыхания, на 47 % — НАД-Н-зависимого дыхания на фоне разобщающего эффекта, были выявлены в почечной ткани (в печеночной ткани эти показатели составляли примерно 2—3 и 12 % соответственно), что свидетельствует о большей уязвимости почечной ткани к повреждающему действию ТХЭ.
У некоторых близких по строению химических веществ, часто обладающих при этом существенными различиями в токсичности, одновременно выявляются выраженные различия в механизме их влияния на дыхание митохондрий. Так, классические тиоловые яды (арсениты) подавляют окисление пировиноградной и а-кетоглутаровой кислот за счет связывания SH-групп дигидролипоилдегидрогеназы, а также нарушают транспорт неорганического фосфата через мембрану митохондрий. Совсем иной механизм действия у арсенатов. Они активируют дыхание митохондрий в состоянии 4, снижают отношение Р/О, активируют латентную АТФазу. Считают, что анион мышьяковой кислоты может подменять собой неорганический фосфат и, формируя макроэргическую связь с АДФ, образует аденозиндифос-фатмоноарсенат. Последний легко гидролизуется на АДФ и анион арсената. В результате создается постоянный высокий уровень нефосфорилированной АДФ, что приводит к необратимой активации дыхания.
Высокоспецифичными неорганическими веществами, обладающими ингибиторным действием на различные участки дыхательной цепи митохондрий, являются цинк, цианиды и азиды. Действие цинка локализуется в одной точке дыхательной цепи, расположенной между цитохромами, в которой и происходит ингибирование переноса электронов, в то время как на участки, расположенные по обе стороны от специфически ингибируемого, заметного влияния цинка не выявлено. С высокой специфичностью и чувствительностью дыхательной цепи митохондрий к цинку связывают его регулирующее влияние на интенсивность ее работы.
С ингибирующим влиянием на следующее звено дыхательной цепи митохондрий — цитохромоксидазу — связано высокоспецифическое действие энергообразующие митохондриальные процессы двух классов химических соединений — цианидов и азидов. Ионы этих соединений — CN- и N3-, реагируя при весьма низких концентрациях с этим ферментом, подавляют дыхание митохондрий. Ингибиторная активность других неорганических ионов в отношении цитохромоксидазы намного ниже. Так, сульфит-ион подавляет активность цитохромок- чдазы в концентрациях на 3—4 порядка ниже, чем высокоспецифичные цианиды и азиды.
Установлено ингибирующее действие ряда неорганических соединений на трансмембранный перенос неорганического фосфата. Такие тиоловые яды, как кадмий, ртуть и их неорганические соединения, подавляют транспорт неорганического фосфата, нарушают окислительное фосфорилирование, почти до нуля снижая величину Р/О. Хроническое воздействие ацетата свинца также снижает эффективность сопряжения (по величине Р/О), что приводит к значительному подавлению окислительных процессов в митохондриях печени, причем изменения Р/О и дыхания митохондрий происходят раньше, чем характерный для свинца клинический признак интоксикации — появление в крови базофильно-зернистых эритроцитов. В митохондриях не только печени, но и почек свинец вступает в конкурентные взаимоотношения с неорганическим фосфатом. При его отсутствии свинец полностью ингибирует дыхание в концентрации 0,2 ммоль, а 25 ммоль фосфата полностью снимают этот эффект.
Помимо ингибирующего эффекта в отношении трансмембранного переноса неорганического фосфата, кадмий и ртуть увеличивают активность латентной АТФазы и транспорт калия, усиливают выброс протона из митохондрий. Им присущи не только ингибиторная активность, но и разобщающие свойства, однако последние проявляются в очень узком концентрационном диапазоне. Так, CdCl2 в концентрации 1,6*10-6 М полностью разобщает окислительное фосфорилирование (субстрат окисления — сукци-нат), а при концентрации 3,3-10~6 М (при окислении янтарной кислоты) окислительное фосфорилирование ингибируется уже на 30 %.
Аналогичный механизм действия на дыхание митохондрий установлен и для органических соединений ртути и кадмия.
Нарушения энергообразующей функции митохондрий, связанные с ингибиторным действием на трансмембранный перенос неорганического фосфата, установлены для малеимидов. Они являются эффективными ингибиторами окислительного фосфорилирования, причем дыхание, связанное с фосфорилированием АДФ, угнетается более низкими концентрациями отдельных веществ, входящих в этот класс химических соединений, чем дыхание в разобщенном состоянии, когда скорость переноса электронов по дыхательной цепи не лимитируется работой механизмов, обеспечивающих фосфорилирование АДФ.