Отравление окисью углерода. Нарушение энергообмена при отравлении окисью углерода
Наблюдение за 194 больными с острыми отравлениями окисью углерода выявило лишь у пяти из них содержание карбоксигемоглобина на уровне 60 %. У всех остальных больных, несмотря на крайне тяжелую форму интоксикации, содержание карбоксигемоглобина не превышало 20—30 %.
Учитывая, что ведущую роль в развитии клинической картины интоксикации СО играют резкие нарушения структуры и функции ЦНС, глубина поражения последней не может быть связана только с последствиями гипоксемии вследствие образования карбоксигемоглобина. Еще предыдущими исследованиями показано резкое угнетение окисью углерода дыхания тканей мозга, особенно его подкорковых узлов. Последствиями ее являются глубокие нарушения окислительных процессов, ограничивающие образование макроэргических фосфорных соединений, несущих необходимую для жизнедеятельности организма энергию. Уменьшением запасов энергетических ресурсов не ограничиваются нарушения в энергетическом обмене при интоксикации СО.
Они распространяются также на процесс использования аккумулированной в макроэргических соединениях энергии тканями организма. Помимо этого, СО подавляет активность АТФазы, что сказывается на процесс освобождения накопленной энергии.
Поражение токсичными веществами определенного звена митохондриальной дыхательной цепи может иметь неравнозначные последствия для различных тканей организма. Установлено, например, что при отравлениях некоторыми органическими соединениями, вызывающими энергетический дефицит путем ингибирования АТФазы или разобщения процессов дыхания и окислительного фосфорилирования, характерным симптомом является поражение органа зрения. Так, при повторных поступлениях в организм таких разобщителей, как 4-нитро-2,6-дихлоранилин и 2,4-динитрофенол, отмечаются поражения конъюнктивы, роговицы, при которых возможно быстрое развитие катаракты со вторичной глаукомой. Однако наиболее тяжелые изменения вызывает интоксикация метиловым спиртом, при которой поражения глаз возможны при всех путях поступления яда в организм.
Они возникают в результате воздействия этого токсического агента на митохондрии сетчатки и зрительного нерва, в которых тормозится активность одного из ферментов дыхательной цепи — АТФазы.
Помимо этого, высокотоксичный продукт метаболизма метанола — формальдегид — обладает способностью разобщать процессы дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях, что в совокупности приводит к дефициту макроэргов. Углублению этого дефицита способствует торможение формальдегидом анаэробного гликолиза в тканях глаза, в результате чего недостаток АТФ нарастает. Даже временное нарушение синтеза АТФ в клетках сетчатки может привести к потере зрения.
Качественные различия реакции энергообразующих процессов митохондрий на действие одного и того же химического фактора одинаковой интенсивности обусловливают различные механизмы реализации его токсического эффекта на организменном уровне. Наблюдаемая клиническая картина отравления средней степени тяжести связана с активизацией процессов энергообразования под влиянием экстраклеточных регулирующих систем, что отражает компенсаторные возможности организма. Другой, более тяжелый тип реакции на то же токсическое воздействие, выражающийся снижением энергообразующей функции митохондрий и приводящий к разобщению окисления и фосфорилирования, означает выключение метаболических возможностей митохондрий из общей цепи приспособительных метаболических реакций целостного организма.
Связь изменений функции ЦНС, выражающаяся в ее угнетении, с изменениями внутриклеточных окислительных процессов установлена при действии низкомолекулярных хлорор-ганических алифатических соединений, применяющихся для ингаляционного наркоза и местной анестезии. Существенное уменьшение потребления кислорода, установленное при воздействии таких веществ на уровне целостного организма, сочетается с торможением дыхания изолированных митохондрий. Так, добавление в среду инкубации 1,1,1-трихлорэтана в концентрациях до 2 мкммоль/мг митохондриального белка сильно подавляет дыхание изолированных митохондрий в состоянии 3 при окислении НАД-зависимых субстратов. В состоянии 4 низкие концентрации (до 0,8 мкммоль/мг Митохондриального белка) 1,1,1-трихлорэтана стимулируют дыхание, а при увеличении концентраций происходит его угнетение. Это соединение вызывает также угнетение дыхания, стимулированного 2,4-динитрофенолом. В присутствии олигомицина (высокоспецифичного ингибитора АТФазы) трихлорэтан не влияет на скорость дыхания изолированных митохондрй.
Концентрации токсического агента ниже 2 мкмоль/мг митохондриального белка не вызывают изменений коэффициента АДФ/О. Концентрация трихлорэтана, вызывающая 50 % ингибирование дыхания изолированных митохондрий в состоянии 3, составляет 0,65 мкмоль/мг митохондриального белка.
Вызываемому 1,1,1-трихлорэтаном торможению дыхания в состоянии не способствует ни кофактор, ни субстрат, что подтверждается результатами экспериментов на изолированных митохондриях, подвергнутых циклу охлаждение — нагревание в присутствии НАД+ и цитохрома с.
Активными ингибиторами митохондриальных метаболических процессов являются оловоорганические соединения, обладающие выраженной нейро-и гепатотоксичностью. Действие этих химических соединений на биоэнергетику клетки характеризуется достаточно широким диапазоном эффектов и уровней активности, Ci50 которых может отличаться для крайних представителей ряда этих соединений в тысячи раз. Так, Ci50 трибутилоло-вометакрилата составляет 2,1-103 М, а бис(трибутилолово)оксида — 1*10-6 М. Высокая липофильность оловоорганических соединений обусловливает несколько большую эффективность ингибирования ими НАД-зависимого пути окисления. Действие трибутилоловохлорида, трибутилоловометакрилата, дибутилоловосульфида и диэтилдикаприлатолова локализуется в области ферментных систем, расположенных по субстратную сторону от убихинона, тогда как точка приложения дибутилдиизооктилтиогликолятолова находится в терминальном участке дыхательной цепи митохондрий между убихиноном и цитохромом b.
Указанные механизмы действия оловоорганических соединений на перенос электронов по дыхательной цепи осуществляются на полностью разобщенных митохондриях. На фосфорилирующих митохондриях некоторые оловоорганические агенты, например дибутилоловосульфид и бис(трибутилолово)оксид, проявляют высокое сродство к окислению, сопряженному с синтезом АТФ. Они тормозят АДФ — активированное дыхание митохондрий в концентрациях, в десятки и тысячи раз более низких, чем дыхание в присутствии разобщителя — 2,4-динитрофенола.
С влиянием оловоорганических соединений на энергетический метаболизм митохондрий тесно связаны их значительная общая токсичность и избирательность токсического действия. Сопоставление параметров острой токсичности соединений с их ингибирующей активностью показывает практически полное совпадение расчетных (по G50) и экспериментально найденных величин. Единичные исключения могут быть связаны, например, с образованием более токсичного метаболита, что выявлено для тетраэтилолова, у которого расчетные и экспериментальные величины основных параметров острой токсичности различаются в 5,4 раза.
Характерное для оловоорганических соединений выраженное нейро- и кардиотоксическое действие связано с тем, что эти ткани характеризуются высоким уровнем энергетического метаболизма и, следовательно, высокочувствительны к его ингибированию.
