Хемобиокинетика. Поступление токсинов - ксенобиотиков в организм человека
Термин хемобиокинетика встречается не столь уж часто, обычно говорят о фармакокинетике и реже — о токсикокинетике. Однако именно этот термин отражает суть предмета, в котором идет речь о прохождении химического вещества через биологическую систему — организм, рассматриваемое во времени. С точки же зрения использования терминологии это синонимы, о чем уже говорилось в начале этой группы статтей и что полезно подчеркнуть еще раз.
Очевидно, что в случае каждого конкретного соединения его поступление, равно как и дальнейшие перемещения, метаболизм и выделение из организма достаточно индивидуальны, в том числе и в отношении скорости этих процессов. Иначе говоря, судьба веществ в организме и их кинетика характерны для каждого ксенобиотика. Однако в поведении ксенобиотиков существуют общие закономерности, которые могут быть описаны простыми математическими выражениями, иначе — математическими моделями.
И только некоторые параметры таких моделей оказываются характерными для конкретных веществ. Нашей задачей является ознакомление с общими закономерностями кинетики и параметрами математических моделей; более же полное ознакомление с хемобиокинетикой можно получить из цитированных в начале главы книги большого количества нецитированных, но изданных и обычно имеющих в заголовке слово фармакокинетика.
В реальных условиях через легкие в организм поступают газообразные (парообразные) ксенобиотики. Если вдыхаемое вещество достаточно устойчиво в организме, т.е. не подвергается или почти не подвергается биотрансформации, происходит его накопление. Последнее является результатом динамического распределительного процесса, в котором кровь играет роль промежуточной фазы: получая вещество из вдыхаемого воздуха, кровь отдает его тканям, различающимся кровоснабжением и "емкостью" для данного вещества.
В результате отмечается характерная картина накопления достаточно устойчивых ксенобиотиков в крови, когда рост их концентрации в артериях на первых порах заметно обгоняет рост концентрации в венах. Однако с течением времени, по мере насыщения тканей, различие между содержанием вещества в артериальной и венозной крови постепенно уменьшается. Непосредственным отражением этого процесса является постепенное увеличение концентрации ксенобиотика в выдыхаемом воздухе. В итоге концентрация в выдыхаемом воздухе стремится к концентрации во вдыхаемом, что соответствует наступлению насыщения.
В этой статье мы ограничимся общим описанием процессов кинетики и не будем вдаваться в тонкости постоянных расчетов накопления и выделения, а также иных параметров хемобиокинетики, поскольку в настоящее время имеются доступные программы для их расчетов; кроме того, эти вопросы достаточно полно описаны в наших предьщущих книгах и желающие могут ими воспользоваться.
Приведенный пример свидетельствует об экспоненциальном характере накопления устойчивых соединений в отдельных тканях организма, которые могут быть смоделированы одночастевой системой. Однако такое описание изменения концентрации ксенобиотика в крови, или выдыхаемом воздухе редко бывает адекватным — описать организм одночастевой системой, как правило, не удается. Для моделирования организма используется многочастевая система, математически описываемая суперпозицией экспонент. В качестве примера приведем моделирование прохождения через организм трихлор- и дихлорфторметана.
Следует понимать, что поступление веществ в организм при вдыхании их паров зависит от ряда физиологических параметров организма: альвеолярной вентиляции, остаточного объема легких, проницаемости для данного вещества альвеолярно-капиллярной мембраны, скорости легочного кровотока, минутного объема сердца, общего объема крови, массы легочной ткани и ряда других параметров. Оно также определяется коэффициентами распределения вещества между воздухом и тканью легких, между воздухом и кровью, между кровью и разными тканями тела. Все эти показатели входят в неявной форме в величину постоянной накопления.
Разные особи одного и того же вида имеют более или менее различающиеся между собой физиологические параметры, что приводит к вариабельности к даже в случае проведения совершенно одинаковых опытов на разных особях. Кроме того, физиологические параметры могут изменяться в процессе опыта, что ведет к изменению к и возникновению вариабельности.
Известны попытки более точного описания процессов накопления ксенобиотиков с учетом основных физиологических параметров организма. Это так называемое физиологическое моделирование. Оно пока не получило широкого развития из-за сложностей количественной оценки ряда иногда трудно поддающихся такой оценке физиологических параметров и необходимости использования специальных программ. Удачный пример физиологического моделирования приведен в нашей статье, мы его не повторяем. Помимо указанной статьи, о физиологическом моделировании можно прочитать и в других руководствах по фармакокинетике; достаточно просто этот вопрос описан у В.А.Филова.
Иначе развивается процесс поступления в организм быстро метаболизирующих соединений. Отмечаются случаи, когда они претерпевают распад уже на поверхности слизистой оболочки и всасываются в кровь в виде метаболитов. В других случаях метаболиты образуются в крови или при первопрохождении через печень. Насыщения организма быстро распадающимися соединениями практически не происходит, что отражается на их задержке при вдыхании паров; в противоположность рассмотренному случаю с медленно распадающимися газами в настоящем случае задержка постоянна во времени. Разность концентраций метилацетата во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе постоянна, т.е. его задержка со временем не меняется, что с прекращением вдыхания эфира он не обнаруживается и в выдыхаемом воздухе — все задерживаемое количество быстро подвергается превращениям.
В результате быстрого метаболизма метилацетата, который в силу этого в крови не накапливается, возникает достаточно устойчивый метаболит — метиловый спирт. Этот метаболит накапливается в крови; вместе с тем известно его дальнейшее превращение в формальдегид. Однако формальдегид также нестабилен и увеличения его содержания в крови установить не удается.
Основная часть задержанного в организме бензола метаболизирует и выделяется в виде фенолов с мочой. Но часть (до 12 %) выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом.