Биохимия токсинов. Влияние токсинов на клеточные структуры
Токсическое действие ксенобиотиков на живые системы определяется их способностью вмешиваться в течение фундаментальных биохимических процессов и нарушать их. К таким фундаментальным биохимическим процессам, составляющим основу жизнедеятельности, относятся синтез белка, дыхание, энергетический обмен, метаболизм, в том числе и ксенобиотиков. Эти фундаментальные процессы связаны с определенными внутриклеточными структурами. Применительно к токсическому действию ксенобиотиков Л.А.Тиунов выделяет четыре основных структурно-метаболических комплекса:
- эндоплазматический ретикулум, связанный с метаболизмом ксенобиотиков;
- комплекс, связанный с процессами биосинтеза белка;
- митохондриальный, связанный с процессами биоэнергетики;
- лизосомный, связанный с процессами катаболизма.
Как всякая классификация, эта тоже условна, поскольку многие ксенобиотики оказывают повреждающее действие на разные структурно-метаболические комплексы. Примером могут явиться мембранотропные яды, которые повреждают любые биологические мембраны, составляющие основу внутриклеточных структур и основу согласованно протекающих на них биохимических реакций.
Рассмотрим кратко механизмы токсического действия применительно к указанным выше структурно-метаболическим комплексам. Прежде всего расскажем о механизмах, связанных с нарушением процессов метаболизма ксенобиотиков. Многое о них было сказано в предыдущем разделе, но дальше будут приведены новые примеры; одновременно остановимся и на других механизмах. Самый благоприятный случай реализуется при согласованном действии оксидаз со смешанными функциями с ферментами конъюгации, а также антирадикальными и антиперекисными защитными механизмами: интоксикация при попадании в организм липофильных ксенобиотиков, если их количество не слишком велико, не развивается.
Однако в случае превышения определенных уровней или сроков воздействия ксенобиотиков возникает выраженное ингибирование или активирование оксидаз со смешанными функциями; в этом случае система детоксикации оказывается не в состоянии обеспечить поддержку гомеостаза и развивается интоксикация. В частности, попадание в организм достаточного количества ингибиторов микросомных монооксигеназ с последующим подавлением их активности приводит к резкому возрастанию токсичности тех ксенобиотиков, продукты микросомного превращения которых менее токсичны по сравнению с исходными веществами.
Так, введение белым крысам 1,1-дихлорэтилена на фоне действия ингибиторов оксидаз со смешанными функциями приводит к резкому возрастанию смертности животных. Уже упомянутый нами ингибитор гидразин сернокислый приводит к частичной или полной гибели белых мышей, которым введена далеко не смертельная доза этанола, и эта гибель пропорциональна дозе гидразина и обратно пропорциональна времени его введения перед введением этанола. Усиление токсических эффектов некоторых ксенобиотиков регистрируется не только при подавлении активности микросомных монооксигеназ, но и других звеньев системы детоксикации. Так, например, блокада печеночного глутатиона диизопропиленацетоном вызывает значительное повышение частоты хроматидных нарушений под влиянием бензпирена.
Активаторы и индукторы микросомных ферментов усиливают токсическое действие тех ксенобиотиков, токсичность которых ниже сравнительно с токсичностью продуктов их метаболизма. Как и в случае ингибиторов монооксигеназ, действие активаторов и индукторов зависит от их дозы и времени воздействия.
Изменение устойчивости к действию ксенобиотиков является лишь одной из форм проявления токсического действия, связанного с нарушением процессов их метаболизма. Другим видом патологии в результате воздействия ингибиторов или индукторов оксидаз со смешанными функциями могут явиться эндокринные расстройства. Помимо ксенобиотиков, микросомные ферменты обеспечивают катаболизм многих эндогенных соединений и в первую очередь стероидных гормонов. Нормальное функционирование микросомных ферментов поддерживает на необходимом уровне содержание стероидов в организме. Повышение активности этих ферментов или их подавление приводит соответственно к снижению или чрезмерному накоплению содержания стероидных гормонов в организме.
Например, многие серосодержащие пестициды угнетают гидроксилирование тестостерона, прогестерона, эстрадиола. Напротив, хлоруглеводороды повышают активность оксидаз со смешанными функциями и как следствие приводят к уменьшению уровня подобных гормонов в организме. И в том, и в другом случаях возникают гормональные нарушения.
