Иммунотоксикология ФОС. Иммуносупрессия при отравлении ФОС
Наряду с фактами, свидетельствующими о супрессии гуморальной иммунной реакции ФОС, установлено, что лептофос (фосфорорганический пестицид) при концентрациях в пище от 10 до 500 ррm, вызывающих снижение активности холинэстеразы сыворотки крови в 1,5—8,8 раза через 12 нед, не оказывал существенного влияния на количество АОК селезенки при первичном и вторичном гуморальном иммунном ответе. Не обнаружены сдвиги при исследовании содержания иммуноглобулинов у рабочих, обрабатывающих теплицы ФОС. Хлорофос при хронической интоксикации в течение 100 дней в ежедневной дозе 0,05 LD50 приводил даже к увеличению титра антител к брюшнотифозному О- и Vi-антигену. Аналогичные сдвиги под влиянием ФОС отмечены в отношении иммуноглобулинов М и G. При этом в сыворотке крови уменьшалось только содержание иммуноглобулинов А.
Неоднозначность изменений гуморальной иммунной реакции под влиянием хронической интоксикации ФОС, вероятно, связана с использованием различных доз антихолинэстеразных ядов и способов иммунизации.
В большей степени в литературе отражено влияние острого отравления ФОС на гуморальный иммунный ответ в экспериментах на животных.
Паратион в дозе 22,3 мг/кг при интоксикации через 2 сут после иммунизации ЭБ, т.е. в продуктивной фазе иммунного ответа, приводил к снижению в 3,4 раза количества АОК в селезенке мышей. На индуктивную фазу иммунного ответа при введении ФОС одновременно с иммунизацией паратион существенного влияния не оказывал. Аналогичные результаты получены при острой интоксикации паратионом, малатионом, дихлофосом, метамидофосом и другими фосфорорганическими пестицидами. Паратион в дозе 16 мг/кг, вызывающей выраженную холинергическую стимуляцию и гибель 20 % мышей, на 65 % снижал количество клеток в селезенке, синтезирующих IgM. При применении его через 2 сут после иммунизации (иммунный ответ оценивали на 4-е сутки после иммунизации) в дозе 4 мг/кг, не вызывающей симптомов интоксикации, паратион не подавлял иммунную реакцию. Показано значительное угнетение антителообразования фозалоном.
Супрессия гуморальной иммунной реакции под влиянием ФОС сопровождалась снижением лимфоидных индексов вилочковой железы и селезенки, уменьшением активности холинэстеразы в плазме крови и мозге, повышением концентрации кортизола и глюкозы в крови, активности трансаминазы в печени. Отмечена обратная корреляция между активностью холинэстеразы в плазме крови и мозге и угнетением антителообразования. Восстановление содержания лимфоцитов в вилочковой железе и селезенке при интоксикации диметоатом происходило через 72 ч. Атропин в дозе 75 мг/кг не оказывал защитного действия на синтез антител.
Снижение синтеза антител в описанных экспериментах наблюдалось не только при дозах, вызывающих выраженную холинергическую стимуляцию, но и при воздействии небольших доз ФОС (0,1 LD50). При дальнейшем уменьшении дозы яда (действие метомидофоса 0,05 LD50) проявлялось стимулирующее влияние ФОС на гуморальный иммунный ответ. Действие ФОС на синтез IgM и IgG зависит от соотношения сроков интоксикации и иммунизации. Как уже отмечалось, продукция IgM снижается при введении ФОС через 2 сут после антигенной стимуляции. При этом через 8 сут обнаруживается тенденция к увеличению синтеза IgG. Однако если вызвать интоксикацию через 6 сут после иммунизации, то количество клеток в селезенке, синтезирующих антитела этого класса, снижается в 2 раза.
Предполагают, что супрессия иммунного ответа связана с увеличением содержания глюкокортикоидов в крови под влиянием ФОС, так как преднизолон в дозе 100 мг/кг вызывает аналогичный эффект, а адреналэктомия устраняет иммунотоксическое действие антихолинэстеразных ядов. Опыты in vitro позволяют утверждать, что такой показатель функционального состояния В-системы, как индуцированная антииммуноглобулинами подвижность В-лимфоцитов, существенно подавляется под влиянием диизопропилфторфосфата. Следовательно, нельзя признать основной роль глюкокортикоидов в нарушении функции В-клеток под влиянием ФОС. В то же время в опытах на крысах линии Wistar показано, что введение внутрь 0,01 LD50 (3,5 мг/кг) форматиона в течение 2 мес вызывает повышение содержания кортикостерона в крови, коррелирующее со снижением гуморального иммунитета.
По нашим данным, изменение иммунного статуса при действии ФОС связано как с неспецифическим стрессорным влиянием кортикостероидов на отдельные иммунные реакции, так и со специфическими механизмами, к которым следует отнести ингибирование эстераз ИКК и действие ацетилхолина. Значимость неспецифических и специфических эффектов в формировании иммунодефицитного состояния после интоксикации ФОС зависит от исследуемой иммунной реакции. Наличие ряда общих механизмов возникновения иммуносупрессии при стрессе и интоксикации ФОС позволяет предполагать возможность использования сходных способов фармакологической коррекции нарушений иммунного гомеостаза, вызываемых этими факторами.
В условиях in vitro показано, что у-хлордан в дозе от 0,1 до 100 мкг/мл резко подавляет гуморальный и клеточный иммунный ответ спленоцитов мышей. Иммунодепрессивное действие носит дозозависимый характер и наиболее выражено при изучении ответа в смешанной культуре. По сравнению с антителопродукцией клеточный ответ ослаблен в большей степени. Добавление сыворотки крови человека к культуре клеток костного мозга мышей предотвращает ингибирующее действие у-хлордана на включение радиоактивной метки в эти клетки. Авторы делают вывод о неспособности яда вызывать иммуносупрессию in vivo вследствие либо метаболизма его в организме, либо связывания с белками крови.
