Гуморальный иммунитет при интоксикации. Постинтоксикационная иммунодепрессия
Иммунный гомеостаз обеспечивается преимущественно системой иммунитета, более чувствительной к ТХВ, чем НРО. Гуморальные реакции требуют присутствия антител, комплемента, полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов. Поскольку антитела вырабатываются В-лимфоцитами (символы Т и В введены в иммунологическую литературу И.Ройтом в 1969 г. и являются производными от определений на английском языке "тимусзависимая" и "бурсозависимая" система), гуморальные иммунные реакции расценивают как В-клеточный иммунитет (В-система иммунитета). Синтез антител — белков, относящихся к тому или иному классу иммуноглобулинов (М, G, A, E, D), продукция которых стимулируется после парентерального поступления антигена, отражает функцию В-системы иммунитета.
Гуморальный иммунный ответ на тимуснезависимые антигены не требует участия вилочковой железы и возникает при действии их на В-клетки. Определенную роль при этом играет ИЛ-1, продуцируемый макрофагами. При тимусзависимой иммунной реакции необходимы переработка и представление антигена макрофагами В-лимфоцитам при участии Т-клеток. Т-хелперы включают в антителогенез вместе с макрофагами В-лимфоциты, а Т-супрессоры тормозят этот процесс. При этом их миссия состоит в блокировании аутоиммунных реакций и торможении гиперактивности В-антителопродукции. Рассматривая функцию Т-клеток при антителообразовании, оценивают Т-клеточный элемент (Т-клеточная версия) гуморального иммунного ответа.
Различают Th1, участвующие в синтезе иммуноглобулинов М, G2 и формировании ГЗТ, и Т-хелперы 2-го типа (Th2), способствующие синтезу иммуноглобулинов Gb A, E.
Иммуногенез делится на три стадии. Первая стадия— дифференцировка клеток лимфоидного и миелоидного ряда до попадания в вилочковую железу или костный мозг. На этой стадии количество митозов составляет примерно 6—7. Вторая стадия начинается после выхода ИКК из вилочковой железы и костного мозга и их взаимодействия. Классический пример кооперации иммуноцитов — взаимодействие Т-, В-клеток и макрофагов. На данном этапе происходит 2—3 митоза клеток. Третья стадия — образование эффектных клеток: памяти, киллеров, антителообразующих и др. При этом отмечается такое же количество митозов, как и на первом этапе. В зависимости от действия ТХВ на различные этапы иммуногенеза можно выделить вещества, влияющие преимущественно на первую, вторую или на третью стадию иммуногенеза.
При попадании антигена в организм различают следующие процессы: распознавание антигена, активацию клеток, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов. Указанные процессы подвергаются регуляции цитокинами, в частности интерлейкинами: активация — ИЛ-4, пролиферация — ИЛ-5, дифференцировка — ИЛ-6. Следует отметить, что это упрощенная трактовка довольно сложных механизмов. Данные о функции интерлейкинов уточняются, и процесс регуляции иммуногенеза далеко не так прост и однозначен. В настоящее время исследовано 12 типов интерлейкинов, выполняющих различные иммунорегуляторные функции. Общее число известных интерлейкинов достигает 17. В процессе иммуногенеза ТХВ могут воздействовать на различные ИКК и их предшественники вплоть до полипотентной стволовой кроветворной клетки.
Причинами постинтоксикационной иммунодепрессии могут быть: 1) перераспределение колониеобразующих единиц (КОЕ) в кроветворной системе — выброс их из костного мозга в кровоток; 2) уменьшение числа вспомогательных клеток, необходимых для нормального колон необразован ия, при неизменной численности КОЕ; 3) задержка пролиферации КОЕ на одной из стадий клеточного цикла; 4) гибель КОЕ. ТХВ могут вызывать как усиление продукции предшественников различных ростков кроветворения или миграции из костного мозга, так и (обычно) угнетение этих процессов.
При введении мышам C57BL/J внутрибрюшинно бензола в дозе 600 мг/кг 2 раза в сутки в течение 2 дней в костном мозге на 3-й сутки снижается число клеток, особенно лимфоцитарного и эритроцитарного ростков кроветворения, а число предшественников и зрелых клеток гранулоцитарного ряда возрастает. Это происходит вследствие неспособности стромальных фибробластов синтезировать колониестимулирующий фактор, необходимый для стволовых клеток и клеток-предшественников. Основную роль в этом процессе играет метаболит бензола гидрохинон, ингибирующий преобразование преинтерлейкина-l в цитокин. Рекомбинантный ИЛ-1сс предотвращает депрессию кроветворения в костном мозге. Снижение числа эритроидных колоний в костном мозге мышей под влиянием бензола отмечено у спленэктомированных и ложнооперированных мышей. При этом влияние удаления селезенки на супрессию эритропоэза было более выраженным.
При концентрации бензола 100, 300 и 900 мг/л (6 ч в сутки в течение 5 дней в неделю) на протяжении 1 — 16 нед дозозависимо увеличивались количество и размеры фибробластных КОЕ в костном мозге и снижалось содержание гемопоэтических стволовых клеток. Кратковременное воздействие бензола (10, 30, 100 ррm, 6 ч в сутки, 5 дней) обеспечивало преимущественный рост гранулоцитарных клеток-предшественников по сравнению с эритроидными. Хиноны в костном мозге образуются в результате действия пероксидазы в гемопоэтических клетках-предшественниках, что имеет значение в патогенезе вызываемого бензолом лейкоза. При хроническом действии на мышей паров стирола (330 ррm, 8 нед) отмечали увеличение вариабельности количества эритроидных колониеобразующих клеток (КОК) с тенденцией к снижению их числа в селезенке. При этом число фанулоцитарных КОК не изменялось. Считается маловероятной возможность лейкозогенного эффекта стирола. Метаболиты бензола (фенол, катехол, гидрохинон, парабензохи-нон и транс-транс-муконовый альдегид) в концентрациях 4*10-8 — 4*10-3 М вызывают дозозависимое снижение эритроидных (бурсо- и колониеобразующих) и фанулоцитарных (колониеобразующих) клеток-предшественников.
Фенол является наименее активным метаболитом. Комбинация его с катехолом и гидрохиноном оказывает аддитивное действие на рост исследованных клеток.
