Молочная железа и вирусная инфекция. Роль молочной железы в противовирусном иммунитете.
Несмотря на многообразие защитных факторов, содержащихся в секрете молочной железы, включая клеточные компоненты (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы), неспецифические растворимые факторы (липиды, лизоцим, лактоферрин и др.), а также полезную микрофлору (например, lactobaccilus bifidum), решающую роль в предотвращении инфекционных заболеваний новорожденных животных играют колостральные и молочные иммуноглобулины. Молочная железа является неотъемлемой частью общей иммунной системы слизистых покровов. В молозиве и молоке содержится значительное количество секреторного IgA.
Исследования с использованием различных экспериментальных моделей показали, что перорально заданные антигены могут индуцировать IgA-антительный ответ в молочной железе. Эти данные служат прямым доказательством наличия иммунологической взаимосвязи кишечник - молочная железа. Рассматриваемая система включает в себя антигенную сенсибилизацию клеток пейеровых бляшек кишечника с последующим транспортом IgA в молочную железу. Было установлено, что лимфоидные клетки мезентериальных лимфоузлов, ведущие свое происхождение из пейеровых бляшек, осуществляют специфический homing в молочной железе и, по-видимому, там синтезируют антитела класса IgA.
Возможно, что циркулирующие в крови димерные IgA, образованные в кишечнике, могут транспортироваться в молочную железу и связываться там с секреторным компонентом на железистом эпителии, а затем выделяются с молоком. Однако этот механизм не является абсолютным для всех видов животных. Например, у крыс сывороточный IgA в молоке отсутствует. Гепатоциты крыс настолько эффективно улавливают сывороточные IgA, что их не обнаруживают на других секреторных поверхностях, в том числе и в молочной железе. Аналогичный феномен имеет место, скорее всего, и у овец, у которых в период лактации также отмечали усиленную конкуренцию между гепатоцитами и секреторными клетками молочной железы в отношении сывороточного 9S—IgA.
Несмотря на несколько меньшую изученность, иммунологическая взаимосвязь лимфоидной ткани системы BALT и молочной железы подтверждена экспериментально.
Изучение молочной железы свиней и других моногастричных млекопитающих показало преобладание IgA плазматических клеток в соединительной ткани, примыкающей к молочным протокам и альвеолам, однако количество иммуноглобулинпродуцирующих клеток в молочной железе значительно варьирует в зависимости от физиологического состояния организма, достигая максимума к заключительному периоду беременности. Можно провести интересную параллель между этими данными и результатами изучения миграции IgA иммуноцитов из лимфоидной ткани кишечника в молочную железу мышей на позднем этапе беременности и на протяжении лактации.
Данный процесс находится под гормональным контролем и, по-видимому, обусловлен воздействием гормонов, влияющих на ход беременности и лактации.
Возможно, что лактогенные гормоны стимулируют локальный синтез Ig или активируют расположенные на железистой поверхности молочной железы молекулы секреторного компонента, улавливающие димерную форму IgA из системы кровообращения.
В отличие от большинства видов млекопитающих, у крупного рогатого скота и других жвачных IgA, по-видимому, не играет доминирующей роли ни в активном, ни в пассивном иммунитете. Преобладающим классом иммуноглобулинов молозива и молока этих видов является IgG. Можно предположить, что IgG2 у жвачных выполняет функцию, аналогичную IgA у других видов животных. Имеются данные, свидетельствующие, что изотиповая специфичность антительного ответа в лактирующей молочной железе может определяться природой антигена, контактирующего со слизистыми поверхностями респираторного или кишечного трактов.
Существующая иммунологическая взаимосвязь между отдельными секреторными поверхностями, реализуемая в рамках общей иммунной системы слизистых покровов, в известной степени определяет стратегию вакцинопрофилак-тики так называемых локальных вирусных инфекций. В этой связи наиболее интересной представляется иммунологическая кооперация GALT-молочная железа. Установлено, что перорально заданные антигены могут индуцировать в молочной железе IgA-антительньгй ответ. Рассматриваемый механизм включает антигенную сенсибилизацию клеток пейеровых бляшек кишечника с последующим транспортом IgA иммунобластов в молочную железу; лимфоидные клетки, происшедшие от пейеровых бляшек, осуществляют специфический homing через мезентериальные лимфоузлы в молочную железу и здесь, по-видимому, синтезируют антитела класса IgA.
Важное значение имеет еще один вид иммунологической взаимосвязи BALT — молочная железа. В результате антигенной сенсибилизации предшественники IgA-продуцирующих клеток из BALT могут мигрировать в молочную железу и дать начало новым клонам клеток, синтезирующим специфические антитела класса IgA.
Таким образом, практически во всех исследованиях на животных и людях установлено, что иммунизация на слизистые сопровождается образованием IgA- и IgG-антител и, в ряде случаев, развитием клеточного иммунитета. Однако для образования специфических антител в высоких титрах требуется, как правило, дву- и даже трехкратная вакцинация. Иммунизация через слизистые является актуальной при ряде вирусных заболеваний человека (полиомиелит, грипп, РС-инфекция, ротавирусный энтерит) и животных (желудочно-кишечные и респираторные болезни молодых животных, особенно птиц). Ее эффективность зависит от многих факторов: вид вакцины (живая, инактивированная), способа и кратности применения, особенности патогенеза вирусной инфекции, возраста и наличия иммунного фона у пациентов.
Несмотря на практически одинаковую эффективность парентеральной и местной (оральной, назальной) вакцинации, при некоторых инфекциях (полиомиелит, грипп) местный иммунитет, связанный с образованием IgA-антител, возможно, играет важную роль в предотвращении и ограничении вирусной инфекции.
В заключение следует отметить, что иммунный ответ представляет собой сложный многогранный процесс, в котором все реакции на различных этапах иммунного реагирования функционируют как единая взаимосвязанная система. В норме иммунная система тонко сбалансирована и обеспечивает тесную кооперацию факторов местного и системного гуморального, а также клеточного иммунитета.
Возникновение и продолжительность иммунного ответа на масштабную вирусную инфекцию и установление продолжительной способности (памяти) отвечать более быстро (вторичный или анамнестический ответ) на реинфекцию тем же вирусом является результатом каскадного взаимодействия клетка-клетка и секреции цитокинов.
Отдельные типы Т-лимфоцитов выполняют регуляторную и эффекторную функции и секретируют различные лимфокины. Тх-лимфоциты, несущие поверхностный маркер СД4, различают вирусные пептиды в ассоциации с белком МНС II на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Они затем секретируют цитокины, которые в дальнейшем активируют другие клетки, включая Тх-, Тц- и В-лимфоциты. Усиливаясь, Тц-лимфоциты становятся цитотоксичес-кими, а В-клетки продуцируют антитела.
Некоторые Тх-лимфоциты, экспрессирующие СД4, секретируют лимфокины, которые останавливают воспаление и значительно усиливают иммунный ответ привлечением моноцитов макрофагов и других Т-клеток к месту вирусной инфекции.
Цитотоксические Т-лимфоциты, несущие поверхностный маркер СД8, различают вирусные пептиды, экспонированные на поверхности клеток мишеней в ассоциации с молекулами МНС класса 1. Активация и последующий цитолиз клеток мишеней Тц-клетками требует прямого контакта между ними («поцелуй смерти»).
Иммунный цитолиз инфицированных вирусом клеток является существенным фактором в избавлении от вирусной инфекции и представляет собой суммарный результат действия четырех различных механизмов, включающих Тц-клетки, антителозависимую комплемент-опосредованную цитотоксичность, антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность и NK-клетки. Последние активируются интерфероном или прямо вирусными гликопротеинами. Они не обладают иммунологической специфичностью и преимущественно лизируют клетки, инфицированные вирусом. Активация комплемента не требует антител и проявляет действие немедленно после инфицирования. В присутствии антител макрофаги могут поглощать и разрушать инфицированные вирусом клетки. Активация комплемента не требует антител и проявляет действие немедленно после инфицирования.
Эффекторный Т-клеточный ответ обычно является преходящим: при некоторых острых инфекциях пик Тх- и Тц-активности наблюдается спустя 1 неделю после возникновения вирусной инфекции и исчезает через 2—3 недели. Обычно Т-клетки СД8 обеспечивают более высокую защиту, чем Т-клетки СД4. Т-клеточный ответ, как правило, обладает более широкой специфичностью, чем вируснейтрализующие антитела и создает перекрестную защиту между антигенными вариантами вируса.
Таким образом, вирусная инфекция стимулирует различные типы иммунного ответа, направленного на инактивацию свободного вируса и уничтожение инфицированных клеток. В нем участвуют как специфические факторы защиты (гуморальный и клеточный иммунитет), так и неспецифической резистентности (NK- и другие клетки, цитокины, комплемент, сывороточные ингибиторы). Последние предсуществуют в организме и действуют без промедления. Для выработки специфических факторов требуется определенный период, поэтому их защитное действие наиболее эффективно проявляется при реинфицировании или после вакцинации.
