Простейшие резистентны к большинству антибактериальных препаратов, но всё же ряд антибиотиков подавляет их жизнедеятельность (например, доксициклин активен в отношении балантидиев и малярийных плазмодиев, клиндамицин и мономицин — малярийных плазмодиев и дизентерийных амёб). Б связи с тем, что метаболизм простейших скорее напоминает таковой у животных, это сходство биохимических процессов может привести после приёма противопротозоиных препаратов к развитию токсических эффектов у человека. Это обстоятельство значительно уменьшает потенциальное количество мишеней для фармакологического воздействия на простейших и ограничивает арсенал противопротозоиных ЛС. Мишенями для ЛС у простейших выступают ферменты, имеющиеся только у них (уникальные ферменты), либо абсолютно незаменимые для их жизнедеятельности (незаменимые ферменты).
Уникальные ферменты простейших
Ферменты этой группы участвуют в синтезе нуклеотидов, энергетическом метаболизме и окислительно-восстановительных реакциях. Препараты, угнетающие уникальные ферменты простейших, нетоксичны для клеток млекопитающих.
Дигидроптероат синтетаза
Споровики (малярийные плазмодии, токсоплазмы и др.) не способны утилизировать экзогенные фолаты и имеют ферменты, катализирующие их синтез. Дигидроптероат синтетаза превращает птеридин и р-аминобензойную кислоту в дигидроптероевую кислоту — предшественник дигидрофолиевой кислоты. Активность фермента подавляет сульфадоксйн, а также конкурентные антагонисты р-аминобензойной кислоты — сульфаниламиды и сульфоны.
Пируват синтетаза
Пируват синтетаза (пируват-ферредоксин оксидоредуктаза). У анаэробных простейших (три-хомонады, энтоамёбы) нет митохондрий, но они экспрессируют пируват синтетазу. Фермент катализирует образование ацетил-КоА в ходе электронного транспорта, в том числе перенос электронов от пирувата на нитрогруппы производных нитроимидазола (метронидазол). В результате нитрогруппы восстанавливаются в токсичные нитрозогидроксиламиногруппы. Депонированный метаболит вызывает множественные нарушения структуры ДНК.
Нуклеозид фосфотрансферазы
Многие простейшие не способны синтезировать пуриновые нуклеотиды de novo, но экспрессируют трансферазы, фосфорилирующие пуриновые и пиримидиновые основания.
• У лейшманий пуриннуклеозид фосфотрансфераза переносит фосфатную группу в 5'-положение пуриновых нуклеозидов. Этим же путём фермент фосфорилирует структурные аналоги пури-новых нуклеозидов — аллопуринол рибозид, формицин В и тиопуринол рибозид. В форме трифосфатов эти препараты могут встраиваться в нуклеиновые кислоты либо ингибировать активность ферментов, участвующих в метаболизме пуринов.
• У трихомонад конверсию экзогенного тимидина в тимидин 5-фосфат осуществляет тимидин фосфотрансфераза, ее активность избирательно подавляет гуанозин.
Трипанотион редуктаза
Природный три пептид глутатион в восстановленной форме действует как донор, а в окисленной — как акцептор водорода. В клетках трипаносом глутатион присутствует в форме трипанотиона — уникального конъюгата со спермидином. Посредством трипанотион редуктазы трипанотион выполняет важную роль в поддержании в восстановленном состоянии тиолов клеточных мембран. Нифуртимокс и меларсопрол ингибируют активность этого фермента, что приводит к избыточному накоплению токсических кислородных продуктов в трипаносомах. В результате происходит окисление тиолов и гибель паразитов, так как они не синтезируют каталазы и глутатион пероксидазы.
